Studien für das Tumorboard:
Bonn: Brustzentrum

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

Written informed consent prior to any study procedures (outcomes of
standard-of-care procedures performed before signing of informed
consent by the patient but within the allowed screening period can be
used for patient screening).
2. Female.
3. ≥ 18 years of age.
4a. EITHER: (Post)menopausal status at the time of initiation of adjuvant
study medication
• patient underwent bilateral oophorectomy, or
• age ≥ 60, or
• age < 60 and amenorrhea for 12 or more months (in the absence
of chemotherapy, tamoxifen, or ovarian suppression) and/or FSH
and estradiol in the postmenopausal range per local normal range.
4b. OR: Pre-menopausal patients:

• confirmed negative serum or urine pregnancy test (β-hCG) before
starting study treatment, or
• patient has had a hysterectomy.
5. Histologically confirmed diagnosis of primary estrogen-receptor
positive and/or progesterone-receptor positive (>1%) early breast
cancer by local laboratory. In case the receptor status from local
pathology is unclear a central pathology review is obligatory. Results
must be known prior to randomization.
6. Patient has HER2-negative breast cancer defined as
• a negative in-situ hybridization test or an IHC status of 0, 1+, or
2+,
• if IHC is 2+, a negative in-situ hybridization (FISH, CISH, or
SISH) test is required (based on the analyzed tissue sample at
initial diagnosis by a local laboratory).
7. Completed local therapy of breast cancer according to current
guidelines.
8. Completed or ongoing endocrine therapy for 2-6 years after primary
diagnosis without any signs of distant or local relapse as well
secondary malignancy.
9a. Known high clinical risk, defined as either one of the following
criteria:
 c/pN 2-3,
 pN 0-1 and high CTS5 score,
 cN 1 or G3 tumor and non-pCR after neoadjuvant chemotherapy
 pN0-1 and G3 with Ki-67 (pre-treatment) >40%;
OR
9b. Known high genomic risk, defined as either one of the following
criteria:
 c/pN 1 with RS (Oncotype Dx®) >18,
 c/pN 0 with RS >25,
 high risk by PROSIGNA® (score > 60 in N 0 and > 40 in N +) or
EPclin® (Score >3.3287) or MammaPrint® tested within clinical
routine;
OR
In case the tumor is of intermediate clinical risk, but genomic risk
is not known at registration:
9c. Intermediate clinical and unknown genomic risk
c/pN 0-1 in luminal-B-like tumor (G3 and/or Ki-67 pre-treatment ≥
20%), AND
 RS >18 (Oncotype Dx® in screening phase) in patients with
c/pN 1, or
 RS >25 (Oncotype Dx® in screening phase) in patients with
c/pN 0.

B. Prior to RANDOMIZATION in the study

10. No clinical evidence of distant metastasis (confirmation
recommended prior to randomization by CT thorax / abdomen, chest
X-ray, liver ultrasound, bone scan, or PET-CT, respectively).
11. Patient has available tumor tissue from primary diagnostic biopsy.
12. No contraindication for adjuvant ET.
13. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-
1.
14. Patient has adequate bone marrow and organ function as defined by
the following laboratory values:
• absolute neutrophil count ≥ 1.5 × 109/L,
• platelets ≥ 100 × 109/L,
• hemoglobin ≥ 8.0 g/dL,
• total bilirubin <1.5 ULN, except for patients with Gilbert’s
Syndrome who may only be included if the total bilirubin is ≤ 2.0
× ULN or direct bilirubin within normal ranges,
• aspartate transaminase (AST) < 3 × ULN,
• alanine transaminase (ALT) < 3 × ULN,
• serum creatinine ≤ 1.5 x ULN.
15. Ability to swallow abemaciclib tablets or to administer other study
medication, respectively.
16. Ability to communicate with the investigator and comply with study
procedures.
17. Willing to receive therapy by clinical site, as required by the protocol.

Sonstiges

Kontaktpersonen

melvy.baum@med.uni-duesseldorf.de

Ausschlusskriterien

Patients eligible for inclusion in this study must not meet any of the
following criteria:
1. Patient with distant metastases of breast cancer beyond regional
lymph nodes.
2. Previously received CDK 4/6 inhibitor
3. Patient with a known hypersensitivity to any of the excipients of
abemaciclib or standard-of-care endocrine therapy.
4. Patient has had major surgery within 14 days prior to starting study
drug or has not recovered from major side effects.
5. Patient has not recovered from clinical and laboratory acute toxicities
related to prior anticancer therapies to NCI CTCAE version 5.0 Grade
≤ 1 (polyneuropathy ≤ 2 is allowed).
6. Patient has a concurrent malignancy or non-breast malignancy within
5 years prior to randomization.
7. Patient has impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease
that may significantly alter the absorption of the study drugs (e.g.,
uncontrolled ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting,
diarrhea, malabsorption syndrome, or small-bowel resection).
8. Patient has any active systemic bacterial infection (requiring
intravenous antibiotics at time of initiating study treatment), fungal
infection, or detectable viral infection (such as known human
immunodeficiency virus positivity or with known active hepatitis B or C [for example, hepatitis B surface antigen positive]. Screening is
not required for enrollment.
9. Patient has any other concurrent severe and/or uncontrolled medical
condition that, in the investigator´s judgment, could cause
unacceptable safety risks, contraindicate patient participation in the
clinical study, or compromise compliance with the protocol (e.g.,
interstitial lung disease, severe dyspnea at rest or requiring oxygen
therapy, severe renal impairment [e.g. estimated creatinine clearance
<30ml/min], history of major surgical resection involving the
stomach or small bowel, or preexisting Crohn’s disease or ulcerative
colitis or a preexisting chronic condition resulting in baseline Grade
2 or higher diarrhea, etc.).
10. Patient has a personal history of any of the following conditions:
syncope of cardiovascular etiology, ventricular arrhythmia of
pathological origin (including, but not limited to, ventricular
tachycardia and ventricular fibrillation), or sudden cardiac arrest.
11. Patient is currently receiving any of the following substances, which
cannot be discontinued 7 days prior to day 1 of study treatment:
 concomitant medications and herbal supplements, that are strong
inducers or inhibitors of CYP3A4.
12. Participation in a prior investigational study within 30 days prior to
enrollment.
13. Not able to understand and to comply with study instructions and
requirements.
14. Pregnant or nursing (lactating) woman.
15. Woman of child-bearing potential defined as woman physiologically
capable of becoming pregnant, unless she is using highly effective
methods of contraception during the study treatment and for 21 days
after stopping the treatment:
a. total abstinence (when this is in line with the preferred and usual
lifestyle of the patient),
b. female sterilization (have had surgical bilateral oophorectomy
with or without hysterectomy), total hysterectomy, or tubal
ligation at least 6 weeks before taking study treatment,
c. male partner sterilization (at least 6 months prior to study
screening). For female patients on the study, the vasectomized
male partner should be the sole partner for that patient,
d. placement of a non-hormonal intrauterine device (IUD).
e. Use of condom + spermicide.
16. Use of oral (estrogen and progesterone), transdermal, injected, or
implanted hormonal methods of contraception as well as hormone
replacement therapy.

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

• Patients consented to have additional needle biopsy for evaluation of tumor at MD Anderson, USA
• Clinical status of lymph nodes must be available
• Sonographical status of lymph nodes must be available
• Patients must consent to documentation of cancer treatment
• Histologic diagnosis of invasive breast cancer, clinical stage T1-4, M0 (non-inflammatory T4c)
• Patients scheduled for neoadjuvant chemotherapy (e.g. palpable tumor mass that measures at least 20 mm in diameter, unfavorable breast size: tumor size, clinically suspicious regional lymph node, or known high grade
invasive breast cancer).
• Treatment with a 3-weekly FEC or AC regimen (3-4 cycles) followed by 3-4 cycles of q3 weekly docetaxel or paclitaxel.
• Local HER2 status of tumor biopsy must be negative.

Sonstiges

Kontaktpersonen

mohrmann@med.uni-duesseldorf.de

Ausschlusskriterien

• The patient has a prior history of invasive or metastatic breast cancer.
• The patient had prior excisional biopsy of the primary invasive breast cancer.
• The patient had prior ipsilateral sentinel axillary lymph node biopsy for breast cancer.
• The patient cannot safely or feasibly undergo biopsy of the primary tumor.
• The patient has a diagnosis of Stage IV (distant metastatic) breast cancer.
• The patient has proven HER2-positive breast cancer, defined as a pathology report of amplification of the gene or 3+ score for immunohistochemical staining.

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

Sonstiges

Kontaktpersonen

Tanja.Fehm@med.uni-duesseldorf.de

Ausschlusskriterien

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

• Geschlecht:  Weiblich
• Mindestalter:  kein Mindestalter
• Höchstalter:  kein Höchstalter
• Nachweis von Hirnmetastasen (Bildgebung, Operation)
• Mammakarzinom in der Anamnese
• Erstdiagnose der Hirnmetastasierung ab dem Jahr 2000

Sonstiges

Kontaktpersonen

mohrmann@med.uni-duesseldorf.de
sandra.scher@uk-koeln.de

Ausschlusskriterien

• Andere maligne Erkrankungen in der Anamnese
• fehlende histopathologische Sicherung des Mammakarzinoms
• präexistente neurologische Erkrankungen
• ausschließlich Vorhandensein der Meningeosis carcinomatosa

Einschlusskriterien

• unterschriebene Einwilligungserklärung
• Histologisch und/oder zytologisch bestätigter Östrogenrezeptor-positiv  >10%
• HER2-negativer Brustkrebs
  • fortgeschrittenen (lokal rezidivierenden, nicht kurativ behandelbaren (z. B. chirurgischen und/oder strahlentherapeutischen) oder metastasierenden) Brustkrebs                                                                                                                                     a. ) Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer (neo)adjuvanten                   endokrinen Therapie (+/-CDK4/6-Hemmer) ohne Behandlung der                                      fortgeschrittenen Erkrankung                                                                                                 b.) Rückfalls mehr als 12 Monate nach Abschluss einer (neo)adjuvanten                                endokrinen Therapie und anschließendem Fortschreiten  Nachweis eines                     nach  einer Linie endokriner Therapie (außer Fulvestrant) in Kombination mit           einem CDK4/6-Inhibitor bei fortgeschrittener Erkrankung                                         c.) primär metastasierter Brustkrebs mit Progression nach einer endokrinen                      Therapie (außer Fulvestrant) in Kombination mit einem CDK4/6-Hemmer
• unabhängiger Menopausenstatus
• radiologische Zielläsion nach RECIST 1.1 Kriterien
• ausreichende Knochenmark- und Organfunktion
• ausreichende Herzfunktion im Trippel-EKG
• ECOG 0-1

Sonstiges

Kontaktpersonen

sandra.scher@uk-koeln.de
simone.stockter@uk-koeln.de

Ausschlusskriterien

• mehr als eine vorherige Behandlung in der fortgeschrittenen/metastasierten Situation
• vorherige Behandlung mit  Fulvestrant
• nachweislich dokumentierte Dosisreduktion von Ribociclib in der Adjuvanz
• Rückfall oder Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor
• Symptomatische viszerale Erkrankung
• instabile Hirnmetastasen oder Tumor im zentralen Nervensystem und keine Einnahme von Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika für Hirnmetastasen.
• derzeitige Behandlung mit Antikoagulanzen (Warfarin oder Coumadin. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin oder Fondaparinux ist zulässig
• Diagnose von entzündlichem Brustkrebs beim Screening
• Pugh-Score bei Kindern B oder C
• eingeschränkte Herzfunktion, abnormales EKG
• bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikation
• Vorherige Verabreichung eines Radiopharmakons, es sei denn, es sind 10 oder mehr Halbwertszeiten vor der Injektion von [68Ga]Ga-NeoB
• Radiotherapie <4 Wochen
• andere maligne < 3 Jahren
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion
• Patienten, die derzeit systemische Kortikosteroide erhalten oder ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben, oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung noch nicht vollständig erholt haben. 
• akute Pankreatitis innerhalb von einem Jahr

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

• Die Patienten sind Erwachsene im Alter von ≥18 Jahren
  zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung und haben die
  Einwilligungserklärung entsprechend den lokalen Leitlinien
  und vor der Durchführung studienbezogener Maßnahmen
  unterzeichnet.
• Patienten mit ER-positivem und/oder PgR-positivem
  Brustkrebs deren Diagnose in einem lokalen Labor
  histologisch und/oder zytologisch gesichert wurde.
• Patienten mit HER2-negativem Brustkrebs, definiert als
  negative In-Situ-Hybridisierung oder IHC-Status von 0, 1+
  oder 2+. Bei IHC 2+ ist ein in einem lokalen Labor
  durchgeführter negativer In-Situ-Hybridisierungstest
  (Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung [FISH], Chromogen-Insitu-
  Hybridisierung [CISH] oder Silber-In-situ-
  Hybridisierung [SISH]) erforderlich.
• Patienten mit mindestens einer messbaren Läsion nach
  RECIST v1.1 gemäß Beurteilung durch das BIRC (eine
  Läsion an einer zuvor bestrahlten Stelle kann nur als
  Zielläsion gelten, wenn eine klare Evidenz für eine
  Progression seit der Bestrahlung vorliegt).
• Patienten mit Krankheitsrezidiv oder -progression während
  oder nach einer Kombinationstherapie mit einem AI (z. B.
  Letrozol, Anastrozol, Exemestan) und einem CDK4/6i. Die
  AI- und CDK4/6i-Kombinationstherapie muss nicht das
  letzte Therapieschema (einschließlich der adjuvanten
  Situation) sein.
• Patienten mit ≤1 vorherigen Therapielinie mit
  Chemotherapie (ausgenommen neoadjuvante/adjuvante
  Chemotherapie).
• Vorliegen einer oder mehrerer PIK3CA-Mutationen,
  bestimmt anhand einer Gewebeprobe in einem lokalen Labor (nur mit CE-gekennzeichneten IVD-Assays, z. B.
  QIAGEN Therascreen® PIK3CA RGQ PCR-Test) oder in
  einem von Novartis festgelegten Labor.
• Weibliche Patienten müssen postmenopausal sein

Sonstiges

Kontaktpersonen

julian.puppe@uk-koeln.de
wolfram.malter@uk-koeln.de

Ausschlusskriterien

• Patienten mit symptomatischer viszeraler Erkrankung oder
  einer Krankheitslast, die nach Einschätzung des Prüfarztes
  eine endokrine Therapie (ET) unmöglich macht.
• Patienten mit Rezidiv und dokumentierter Evidenz einer
  Progression mehr als 12 Monate nach Abschluss der
  (neo)adjuvanten endokrinen Therapie ohne Behandlung
  einer metastasierten Erkrankung
• Patienten, die eine Vorbehandlung mit Fulvestrant, einem
  PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase)-, mTOR (Mammalian
  Target of Rapamycin) oder AKT (Proteinkinase B)-Inhibitor
  erhalten haben

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

• Frauen im Alter >18 Jahre

• Mammakarzinom

• Postmenopausal

• Erstmalige Applikation einer Chemotherapie bei der mindestens eine der folgenden Substanzen enthalten ist: Paclitaxel, Docetaxel und/ oder Cyclophosphamid

• Unterschriebene Aufklärung der Einverständniserklärung in der aktuellen Fassung

Sonstiges

Kontaktpersonen

christian.domroese@uk-koeln.de

Ausschlusskriterien

• Alter <18 Jahre

• Männliche Probanden

• Gynäkologische Tumorerkrankungen (Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom, Vulvakarzinom, Endometriumkarzinom) und Voroperationen aufgrund einer gynäkologischen Tumorerkrankung

• Patientinnen mit bekannter neurogener Blasenfunktionsstörung oder neurogener Erkrankung (z.B. Multipler Sklerose)

• Bereits erfolgte Behandlung (medikamentös-konservativ oder operativ) aufgrund einer Inkontinenz- oder Harndrangproblematik

• Operationen an der Blase, Urethra, Beckenboden oder den ableitenden Harnwegen (Ausnahmen stellen rein diagnostische Eingriffe wie z.B. Zystoskopien dar.)

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

1. Must be competent and able to comprehend, sign, and date an Institutional Review Board (IRB) or Ethics Committee (EC) approved ICF before performance of any study-specific procedures or tests.

2. Adults ≥18 y old. (Please follow local regulatory requirements if the legal age of consent for study participation is >18 y old.)

3. Pathologically documented breast cancer that:

a. is unresectable or metastatic.

b. has confirmed HER2-positive expression as determined according to American

Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists guidelines evaluated at a central laboratory.

c. was previously treated with T-DM1.

4. Documented radiologic progression (during or after most recent treatment or within 6 mo after completing adjuvant therapy).

5. Subjects must be HER2-positive as confirmed by central laboratory assessment of most recent tumor tissue sample available. If archived tissue is not available, a fresh biopsy is required.

6. Presence of at least 1 measurable lesion per modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) version 1.1 (see Section 17.4).

7. ECOG PS 0 or 1.

8. Adequate bone marrow function, within 14 d before randomization, defined as:

- Absolute neutrophil count ≥ 1.5 × 109/L (granulocyte colony-stimulating factor

administration is not allowed within 1 wk prior to Screening assessment);

- Platelet count ≥ 100 × 109/L (Platelet transfusion is not allowed within 1 wk prior to

Screening assessment);

- Hemoglobin level ≥ 9.0 g/dL (Red blood cell transfusion is not allowed within 1 wk

prior to Screening assessment).

9. Adequate renal function within 14 d before randomization, defined as:

- Creatinine clearance ≥ 30 mL/min, as calculated using the Cockcroft-Gault equation

([{140 – age in y} × {actual weight in kg}] divided by [{72 × serum creatinine in

mg/dL} multiply by 0.85 if female]; Section 17.2).

10. Adequate hepatic function within 14 d before randomization, defined as:

- Total bilirubin ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN) if no liver metastases or < 3 ×

ULN in the presence of documented Gilbert’s syndrome (unconjugated hyperbilirubinemia) or liver metastases at baseline, and

- Aspartate transaminase (AST)/alanine transaminase (ALT) ≤ 2.5 × ULN.

11. Adequate blood clotting function within 14 d before randomization, defined as:

- International normalized ratio/prothrombin time and activated partial thromboplastin

time ≤ 1.5 × ULN.

12. Female subjects of reproductive/childbearing potential must agree to use a highly effective form of contraception or avoid intercourse during and upon completion of the study and for at least 4.5 mo after the last dose of trastuzumab deruxtecan, 6 mo after the last dose of lapatinib/capecitabine, or 7 mo after the last dose of trastuzumab/capecitabine. Male subjects must agree to inform all potential female partners that they are participating in a clinical trial of a drug that may cause birth defects. Male subjects must also agree to either avoid intercourse or that he and/or any female partner of reproductive/childbearing potential will use a highly effective form of contraception during and upon completion of the study and for at least 4.5 mo after the last dose of trastuzumab deruxtecan, 3 mo after the last dose of lapatinib/capecitabine, or 7 mo after the last dose of trastuzumab/capecitabine. Methods considered as highly effective methods of contraception include:

- Combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated

with inhibition of ovulation:

- Oral

- Intravaginal

- Transdermal

- Progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation:

- Oral

- Injectable

- Implantable

- Intrauterine device

- Intrauterine hormone-releasing system

- Bilateral tubal occlusion

- Vasectomized partner

- Complete sexual abstinence defined as refraining from heterosexual intercourse during and upon completion of the study and for at least 4.5 mo after the last dose of trastuzumab deruxtecan, 6 mo after the last dose of lapatinib/capecitabine for female subjects (3 mo for male subjects), or 7 mo after the last dose of  rastuzumab/capecitabine. True abstinence must be in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (calendar, symptothermal, postovulation methods) is not an acceptable method of contraception. Non-childbearing potential is defined as pre-menopausal females with a documented tubal ligation or hysterectomy; or postmenopausal defined as 12 mo of spontaneous amenorrhea (in questionable cases, a blood sample with simultaneous follicle-stimulating hormone > 40 mIU/mL and estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] is confirmatory). Females on hormone replacement therapy (HRT) and whose menopausal status is in doubt will be required to use 1 of the contraception methods outlined for women of childbearing potential if they wish to continue their HRT during the study. Otherwise, they must discontinue HRT to allow confirmation of postmenopausal status prior to study enrollment. For most forms of HRT, at least 2 to 4 wk will elapse between the cessation of therapy and the blood draw; this interval depends on the type and dosage of HRT. Following confirmation of their postmenopausal status, they can resume use of HRT during the study without use of a contraceptive method.

13. Male subjects must not freeze or donate sperm throughout the study period beginning at Cycle 1 Day 1 and for at least 4.5 mo after the last dose of trastuzumab deruxtecan, 3 mo after the last dose of lapatinib/capecitabine, or 7 mo after the  ast dose of trastuzumab/capecitabine. Preservation of sperm should be considered prior to enrollment in this study.

14. Female subjects must not donate ova or retrieve them for their own use from the time of Screening and throughout the study treatment period, and for at least 4.5 mo after the last dose of trastuzumab deruxtecan, 6 mo after the last dose of lapatinib/capecitabine, or 7 mo after the last dose of trastuzumab/capecitabine

Sonstiges

Kontaktpersonen

karin.reichert@med.uni-duesseldorf.de
jeschmidt@ukaachen.de

Ausschlusskriterien

1. Ineligible for the comparator arm treatment for reasons including but not limited to the following:

a. Prior treatment with capecitabine;

b. History of any contraindication included in the approved local label for capecitabine or for both trastuzumab and lapatinib;

c. Concurrent treatment with any medication prohibited in the applicable approved local label for capecitabine or for both trastuzumab and lapatinib.

2. Prior participation in an ADC study sponsored by Daiichi Sankyo.

3. Uncontrolled or significant cardiovascular disease, including any of the following:

a. History of myocardial infarction within 6 mo before randomization;

b. History of symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association Class II to IV)

c. Troponin levels consistent with myocardial infarction as defined according to the manufacturer within 28 d prior to randomization;

d. Corrected QT interval (QTc) prolongation to > 470 ms (females) or >450 ms (male) based on average of Screening triplicate 12 lead ECG

e. LVEF < 50% within 28 d prior to randomization

4. Has a history of (noninfectious) ILD/pneumonitis that required steroids, has current ILD/pneumonitis, or where suspected ILD/pneumonitis cannot be ruled out by imaging at Screening.

5. Spinal cord compression or clinically active central nervous system (CNS) metastases, defined as untreated or symptomatic, or requiring therapy with corticosteroids or anticonvulsants to control associated Symptoms.

- Subjects with clinically inactive brain metastases may be included in the study.

- Subjects with treated brain metastases that are no longer symptomatic and who require no treatment with corticosteroids or anticonvulsants may be included in the study if they have recovered from the acute toxic effect of radiotherapy. A minimum of 2 wk must have elapsed between the end of whole brain radiotherapy and study enrollment.

6. Has a history of severe hypersensitivity reactions to either the drug substances or inactive ingredients in the drug product.

7. History of severe hypersensitivity reactions to other mAbs.

8. Substance abuse or medical conditions such as clinically significant cardiac or pulmonary diseases or psychological conditions, that would, in the opinion of the investigator, increase the safety risk to the subject or interfere with the subject’s participation in the clinical study or evaluation of the clinical study results.

9. Social, familial, or geographical factors that would interfere with study participation or follow-up.

10. Uncontrolled infection requiring IV antibiotics, antivirals, or antifungals.

11. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection or active hepatitis B or C

infection. Subjects should be tested for HIV prior to randomization if required by local regulations or IRB/EC.

12. Multiple primary malignancies within 3 y, except adequately resected non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ disease, or contralateral breast Cancer.

13. Unresolved toxicities from previous anticancer therapy, defined as toxicities (other than

alopecia) not yet resolved to Grade ≤ 1 or baseline. Subjects with chronic Grade 2

toxicities may be eligible per the discretion of the investigator after consultation with the

Sponsor Medical Monitor or designee (eg, Grade 2 chemotherapy-induced neuropathy).

14. Therapeutic radiation therapy or major surgery within 4 wk before randomization or palliative stereotactic radiation therapy within 2 wk before randomization.

15. Systemic treatment with anticancer therapy, antibody-based therapy, retinoid therapy, or hormonal therapy within 3 wk before randomization; or treatment with nitrosoureas or mitomycin C within 6 wk before randomization; or treatment with small-molecule targeted agents within 2 wk, or 5 half-lives before randomization, whichever is longer.

16. Current treatment with strong cytochrome P450 (CYP3A4) and organic Anion transporting polypeptide (OATP) inhibitors (see Section 17.6) (washout period of ≥ 3 elimination half-lives of the inhibitor is required).

17. Participation in a therapeutic clinical study within 3 wk before randomization (for smallmolecule targeted agents, this non-participation period is 2 wk or 5 half-lives, whichever is longer), or current participation in other investigational procedures.

18. Pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant.

19. Subject must not be an immediate family member of study site personnel working for the investigator or of Sponsor personnel.

20. Otherwise considered inappropriate for the study by the Investigator.

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

• Patientinnen können nur eingeschlossen werden, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt werden:

• Schriftliches Einverstädnis zur Studienteilnahme

• Bestimmung des HER2-Status des primären Mammakarzinoms und/oder einer Metastase mit HER2-Positivität aller Gewebsproben, d.h. Immunhistochmie 3+ oder Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) positiv sowie histopathologisch bestätigter Hormonrezeptorpositivität

• Metastasiertes Mammakarzinom, das einer Operation oder Strahlentherapie alleine nicht zugänglich ist

• Nicht mehr als 2 vorrangegangenen Chemotherapielinien in der metastasierten Situation

• Tumorevaluation innerhalb von 4 Wochen vor Studienrandomisierung

• Alter ≥18 Jahre

• Echokardiografischer Nachweis einer linksventrikulären Ejaktionsfraktion (LVEF) ≥50% zu Studienbeginn

• ECOG Score ≤2

• Adäquate Knochenmarksreserve und Organfunktion 14 Tage vor dem Zeitpunkt der Rekrutierung, durch folgende Laborparameter bestätigt: - Absolute Neutrophile ≥1500/μ, - Thrombozyten ≥100000/μ, - Hämoglobin ≥9 g/dL, - ALT (SGPT) ≤2.0 × ULN (≤3.0 × ULN bei Lebermetastasierung) - AST (SGOT) ≤2.0 × ULN (≤3.0 × ULN bei Lebermetastasierung) - Bilirubin (gesamt) ≤1.5 × ULN (Ausnahme Gilbert’s Syndrom) - Kreatinin ≤2.0 mg/dl oder 177μmol/L

• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter gilt: Negativer Schwangerschaftsrest innerhalb von 7 Tagen

Sonstiges

Kontaktpersonen

Tanja.Fehm@med.uni-duesseldorf.de

Ausschlusskriterien

• Patientinnen können nicht in die Studie eingeschlossen werden, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:

• Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab oder Pertuzumab oder chemisch verwandten Bestandteilen bzw. weiteren Bestandteilen der Medikation

• Zwingende Indikation zur Durchführung einer Chemotherapie

• Vorliegen von Erkrankungen oder besonderen sozialen oder psychiatrischen Bedingung, die die adäquate Einschätzung oder Evaluation der Studiendaten gefährden oder die Einhaltung des Studienprotokolls stören oder nach Ansicht des behandelnden Arztes zu einer unverhältnismäßigen Gefährdung der Patientin bei Studienteilnahme führen würde

• Vorausgegangene Behandlung mit Pertuzumab

• Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen während der Studie

• Lebenserwartung < 3 Monate

• Manifeste kardiale Vorerkrankungen, einschließich:

  • Symptomatische Herzinsuffizenz oder LVEF < 50 %

  • Therapiebedürftige oder klinisch relevante Arrhythmien, z.B. Vorhoftachykardien mit einem Ruhepuls ≥00/min, relevante ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardie), höhergradiger AV-Block (2° AV-Block Typ 2 [Mobitz 2] oder 3° AV-Block)

  • behandlungsbedürftige Angina Pectoris

  • klinisch relevante Herzklappenerkrankungen

  • Nachweis einer transmuralen Infarzierung im EKG

  • schlecht kontrollierte art. Hypertonie (z.B. systolisch >180 mm Hg oder diastolisch >100 mm Hg)

  • jede andere kardiale Begleiterkrankung, die nach Ansicht des behandelnden Arztes zu einer unverhältnismäßigen Gefährdung der Patientin bei Studienteilnahme führen würde

• Ruhedyspnoe oder andere Erkrankungen, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordern

• Schlecht eingestellter Diabetes mellitus oder Nachweis einer klinisch relevanten diabetischen Vaskulopathie

• Bekannte HIV-, Hepatitis B- oder Hepatitis C-Erkrankung

• Mänlicher Patient

• Schwangerschaft oder Stillzeit sowie gebährfähige Patientinnen ohne negativen Schwangerschaftstest in den letzten 7 Tagen vor Studienrandomisierung oder mit unsicheren Verhütungsmethoden

• Medizinische oder psychologische Gegebenheiten, die das Verständnis oder die Wiedergabe der informierten Einwilligung verhindern oder die Beendigung der Studie stören.

• Teilnahme an einer anderen klinischen Studien innerhalb der letzten 30 Tage vor Studienregistration

Diagnosen

Mammakarzinom, Bösartige Neubildung: Gehirn, nicht näher bezeichnet

Einschlusskriterien

Inclusion Criteria:

1. Patient has the signed informed consent form before any study-related activities according to local guidelines.

2. Women or men aged ≥18 years, at the time of informed consent signature.

   - Female patients may be either postmenopausal or premenopausal or perimenopausal. Postmenopausal status is defined by:

   1. Age ≥60 years
   2. Age <60 years and amenorrhea for 12 or more months (in the absence of chemotherapy, tamoxifen, toremifene, or ovarian suppression) or a follicle stimulating hormone (FSH) value >40 mIU/mL and an estradiol value <40 pg/mL (140 pmol/L) or in postmenopausal ranges per local reference ranges
   3. Documentation of prior bilateral oophorectomy, at least 1 month before first dose of trial therapy).

3. Patient must have ER-positive, HER-2 negative tumor status as confirmed by local laboratory testing either from a fresh biopsy or from an archival tissue obtained no more than 2 years prior to signing of the informed consent form.

   - ER and HER-2 testing must be performed in the following manner:

   • Documentation of ER positive tumor with ≥ 1% staining by immunohistochemistry (IHC) as defined in the 2010 or 2020 American Society for Clinical Oncology (ASCO) recommendations for ER testing, with or without progesterone receptor (PGR) positivity
   • HER-2 negative tumor with an IHC result of 0 or 1+ for cellular membrane protein expression or an in situ hybridization negative result as defined in the 2013 or 2018 ASCO recommendations for HER-2 testing
4. Patients receiving concomitant corticosteroids must be on a stable or decreasing dose for at least 7 days prior to baseline and not receiving doses higher than 4 mg of dexamethasone per day or equivalent.
5. Any neurological symptoms of brain metastases must be stable for at least 2 weeks before starting trial therapy.

6. Patient has received prior therapy in the metastatic setting including:

   • At least one endocrine therapy
   • Up to two chemotherapy regimens
   • Up to two prior CDK 4/6 inhibitors, not including abemaciclib
   • If recurrence was observed while on adjuvant therapy or within 12 months of end of adjuvant therapy, this therapy will be counted as part of required prior therapy for eligibility.
   • Toxicity from prior therapy must be resolved to National Cancer Institute (NCI) CTCAE version 5.0 Grade ≤1, with the exception of alopecia and peripheral sensory neuropathy (Grade ≤2).
7. Patient has documented intra- and/or extra-cranial radiological progression or recurrence while on or after the most recent therapy.
8. Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of ≤2

9. Patient has adequate bone marrow and organ function, as defined by the following laboratory values:

   1. Absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 × 109/L
   2. Platelets ≥100 × 109/L
   3. Hemoglobin ≥9.0 g/dL
   4. Potassium, sodium, calcium (corrected for serum albumin) and magnesium CTCAE Grade ≤1 (if screening assessments are abnormal, these assessments may be repeated up to 2 times; subjects may receive appropriate supplementation or treatment prior to reassessment)
   5. Creatinine clearance (per Cockcroft-Gault formula) ≥50 mL/min
   6. Serum albumin ≥3.0 g/dL (≥30 g/L)
   7. In absence of liver metastases, alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤3.0 × ULN. If the patient has liver metastases, ALT and AST ≤5 × ULN
   8. Total serum bilirubin <1.5 × ULN except for patients with Gilbert's syndrome who may be included if the total serum bilirubin is ≤3.0 × ULN or direct bilirubin ≤ 1.5 × ULN
10. The patient is able and willing to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.

11. For Phase 1b, the presence of brain metastases is allowed but not required for eligibility. In Phase 2, patients must have at least one active and measurable brain metastasis per RECIST version 1.1

    • Any of the following qualifies brain metastases as active:

      1. Newly diagnosed brain metastasis in patients who never received prior CNS-directed therapy.
      2. Newly diagnosed brain metastasis outside any area that was previously subjected to CNS-directed therapy
      3. Brain metastases that are progressing in an area that has previously been subjected to CNS-directed therapy
    • For lesions, including brain metastases, to qualify as measurable, and possibly be selected as target lesions, per RECIST version 1.1 (Appendix C), the longest diameter must be ≥10 mm by CT or magnetic resonance imaging (MRI).

Sonstiges

Kontaktpersonen

Tanja.Fehm@med.uni-duesseldorf.de
sandra.scher@uk-koeln.de

Ausschlusskriterien

1. Immediate CNS-specific treatment is likely to be required, per the treating physician's assessment.
2. Patient has imminent organ failure and/or visceral crisis.
3. Patient has leptomeningeal metastases, defined as having positive CSF cytology or unequivocal radiologic or clinical evidence of leptomeningeal involvement.
4. Breast cancer treatment-naïve patients in the metastatic setting. Patients who experience a recurrence while on adjuvant therapy or within 12 months of end of adjuvant therapy are allowed.
5. Prior therapy with abemaciclib in the metastatic setting. Note: Use of abemaciclib in the adjuvant setting is allowed if the last treatment administration was more than 12 months prior to first recurrence.
6. Prior therapy with elacestrant or other investigational SERDs, or alike agents such as SERMs, SERCANs, CERANs, and PROTACs in the metastatic setting.
7. Patient has a concurrent malignancy or malignancy within 3 years of enrollment, with the exception of adequately treated basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, carcinoma in situ of the cervix, or second primary breast cancer.
8. Currently participating in another breast cancer intervention clinical study. Patients who are being followed for overall survival for another clinical trial with no therapy and study intervention are allowed after the washout period for any prior therapy.

9. Prior anti-cancer or investigational drug treatment within the following windows:

   • Fulvestrant treatment (last injection) <42 days before first dose of study drug
   • Any other endocrine therapy <14 days or <5 half-lives, whichever is shorter, before first dose of study drug
   • Chemotherapy or other anti-cancer therapy <21 days before first dose of study drug
   • Any investigational anti-cancer drug therapy within <28 days or <5 half lives, whichever is shorter
   • Bisphosphonates or RANKL inhibitors initiated, or dose changed <1 month prior to first dose of study drug.
10. Radiation therapy (other than CNS directed) within 14 days before the first dose of study drug.

11. Uncontrolled significant active infections

    • Patients with hepatitis B virus (HBV) and/or hepatitis C virus (HCV) infection must have undetectable viral load during screening
    • Patients known to be HIV+ are allowed as long as they have undetectable viral load at baseline.
12. Major surgery within 4 weeks of starting trial therapy.
13. Inability to take oral medication, or history of malabsorption syndrome or any other uncontrolled gastrointestinal condition.

14. Females of childbearing potential who do not agree to use a highly effective non-hormonal method of contraception throughout within 28 days of the first dose of study treatment until 28 days of the last dose of study treatment. Highly effective non-hormonal method of contraception includes any of the following:

    1. Intrauterine device (non-hormonal)
    2. Total abstinence
    3. Bilateral tubal occlusion/ligation
    4. Have a vasectomized partner with confirmed azoospermia.
15. Men who do not agree abstain from donating sperm or to use a highly effective barrier contraception (use condoms) during the treatment period and for 120 days thereafter. For subjects (who have not undergone vasectomy) with female partners of childbearing potential, the subject and his partner must, in addition to condoms, use highly effective methods of contraception.
16. Females who are breastfeeding or pregnant.
17. Known intolerance to either study drug or any of the excipients.

18. Patients currently receiving or received any of the following medications prior to first dose of trial therapy:

    1. Known strong or moderate inducers or inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A4 within 21 days prior to initiating trial therapy
    2. Herbal preparations/medications These include, but are not limited to, St. John's wort, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, and ginseng within 21 days prior to initiating trial therapy
    3. Vaccination, including but not limited to vaccination against COVID-19, during the 7 days prior to randomization.
19. Any severe medical or psychiatric condition that in the opinion of the investigator(s) would preclude the patient's participation in a clinical study.

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

• Die Teilnehmerinnen müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre alt sein bzw. ein nach den örtlichen Vorschriften akzeptables Alter erreicht haben, je nachdem, welches Alter höher ist.
• Diagnose ER+, HER2, invasiver Brustkrebs im Frühstadium, Resektion ohne Anzeichen von Fernmetastasen
  a. Zur Erfüllung der Anforderung einer ER+-Erkrankung muss der Tumor bei der lokalen Untersuchung der primären Krankheitsprobe mittels IHC den ER exprimieren, wie in den einschlägigen ASCO/CAP-Leitlinien (Allison et al. 2020) definiert
  b. um das Erfordernis einer HER2-Erkrankung durch eine lokale Untersuchung der primären Krankheitsprobe zu erfüllen, muss der Tumor HER2- gemäß den ASCO/CAP-Leitlinien für HER2-Tests (Wolff et al. 2018) sein.
• Patientinnen mit bilateralem Brustkrebs (Diagnose von invasiven Tumoren in beiden Brüsten gleichzeitig oder innerhalb von 6 Monaten) können teilnahmeberechtigt sein, wenn alle auf beiden Seiten getesteten Läsionen ER+, HER2- (wie in Einschlusskriterium #2 definiert) sind und in beiden Brüsten eine angemessene Operation durchgeführt wurde. Das Lilly CRP/CRS muss für alle Fälle von beidseitigem Brustkrebs konsultiert werden.
• Die Patientinnen müssen sich einer definitiven lokoregionalen Therapie (Operation mit oder ohne Bestrahlungstherapie, sofern angemessen/gemäß den Leitlinien) des/der primären Brusttumors/e unterzogen haben.
  a. Mit Ausnahme der unten beschriebenen Situationen müssen die Ränder des resezierten Präparats histologisch frei von invasivem Tumor und/oder einer Komponente von DCIS sein, wie vom lokalen Pathologen festgestellt.
    i. Bei Patientinnen, die sich einer Mastektomie oder einer breiten lokalen Exzision unterziehen, bei der der tiefe Rand an die Fascia pectoralis angrenzt, sind Patientinnen mit mikroskopisch positiven Rändern förderfähig, sofern eine Strahlentherapie der Brustwand durchgeführt wurde. Patientinnen mit positiven vorderen Rändern können zugelassen werden, wenn keine grobe Erkrankung zurückgeblieben ist (Strahlentherapie gemäß den örtlichen Leitlinien).
  b. Ist eine chirurgische Entfernung der supraklavikulären oder internen Mammaknoten nicht möglich, sollten die verbleibenden Knoten gemäß den Standardrichtlinien bestrahlt worden sein.
  c.Falls vorhanden, sollte die Strahlentherapie, z. B. nach Mastektomie oder Lumektomie, gemäß den Standardrichtlinien durchgeführt worden sein.
• Die Patientinnen müssen mindestens 24 Monate, aber nicht mehr als 60 Monate eine adjuvante ET erhalten haben, gerechnet ab dem Zeitpunkt der Einleitung der adjuvanten ET.
• Die Patientinnen können eine (neo-)adjuvante Chemotherapie und/oder eine gezielte Therapie mit einem CDK4/6- oder PARP-Inhibitor erhalten haben.
• Wenn die Patienten eine oder alle der unten aufgeführten Therapien (a, b) erhalten haben, müssen sie diese abgeschlossen haben und sich von den akuten Auswirkungen (mit Ausnahme von Restalopezie oder peripherer Neuropathie Grad 2) vor Besuch 1 erholt haben (CTCAE Version 5, Grad ≤1), wobei die folgenden Ausschlussfristen einzuhalten sind:
  a. myelosuppressive Mittel, z. B. CDK4/6- oder PARP-Inhibitoren: Mindestens 21 Tage zwischen der letzten zielgerichteten Therapiedosis und Tag 1 der Behandlung
  b. Prüfpräparate: 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten zwischen der letzten Therapiedosis und dem ersten Behandlungstag.
• Die Patienten müssen ein erhöhtes Risiko für ein Krankheitsrezidiv haben, basierend auf klinischen Risikomerkmalen, die durch einen der folgenden Punkte (a-c) definiert sind:
  a. ≥N2: ≥4 ipsilaterale positive ALN
  b. N1: 1-3 ipsilaterale positive ALN und eines der folgenden Kriterien muss ebenfalls vorhanden sein:
  i. Tumorgröße ≥5 cm
  ii. histologischer Grad 3 Tumor
  iii. Tumorgröße >2 cm aber <5 cm und histologischer Grad 2
  c. N0: keine positive ALN und eines der folgenden Kriterien muss ebenfalls erfüllt sein:
  iv. Tumorgröße ≥5 cm
  v. Tumorgröße >2 cm, aber <5 cm und histologischer Grad 3
• Für weibliche Teilnehmer: Sowohl prä-/peri- als auch postmenopausaler Status ist zulässig.
  a. Postmenopausal aufgrund einer chirurgischen oder natürlichen Menopause erfordert mindestens eine der folgenden Bedingungen:
  i. vorherige bilaterale Oophorektomie
  ii. Alter ≥60 Jahre
  iii. Alter <60 Jahre, Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten [ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen oder Ovarialfunktionssuppression (OFS)] und FSH- und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich
  b. Prä-/Peri-Menopausale Patientinnen müssen sich mit Folgendem einverstanden erklären:             
  i. ein negativer Serumschwangerschaftstest bei Studienbeginn und innerhalb von 14 Tagen vor Besuch 1
  ii. falls die Patientin bei Studieneintritt prä- oder perimenopausal ist, muss sie zustimmen, OFS mit einem lokal zugelassenen GnRH-Agonisten (der monatlich eingenommen und mindestens 28 Tage vor Besuch 1 begonnen wird) zu verwenden, wenn sie eine Studienbehandlung mit Imlunestrant oder einem AI erhält. Hinweis: Teilnehmerinnen, die mit einem weniger häufigen (d. h. 3-monatigen) Zeitplan für die Verabreichung von GnRH-Agonisten behandelt werden, sind zugelassen, wenn der Prüfarzt auf der Grundlage serieller Estradiol- und FSH-Bewertungen der Ansicht ist, dass sie über ein angemessenes OFS verfügen.
  iii. Wenn die Patientin bei Studienbeginn prämenopausal oder perimenopausal ist, muss sie sich verpflichten, während der Studie und bis sechs Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame, medizinisch anerkannte Vorsichtsmaßnahmen zur Verhinderung einer Schwangerschaft zu ergreifen.

Sonstiges

Kontaktpersonen

wolfram.malter@uk-koeln.de

Ausschlusskriterien

• Es gibt Anzeichen für
  a. metastatische Erkrankung (einschließlich kontralateraler ALN) oder entzündliches Mammakarzinom bei der primären Brustkrebsdiagnose
   i. ein entzündliches Karzinom sollte nicht auf eine Patientin mit vernachlässigtem lokal fortgeschrittenem Brustkrebs zutreffen, die sich erst spät im Verlauf ihrer Erkrankung präsentiert (American Joint Committee on Cancer [AJCC] staging system for breast cancer 8th edition, Hortobagyi et al. 2017). Der Prüfarzt sollte sich mit dem Lilly CRP/CRS über die Eignung von Patienten mit vernachlässigter entzündlicher Erkrankung beraten
  b. Wiederauftreten von Brustkrebs (lokal oder entfernt)
  c. einem anderen primären Brustkrebs.
• Patientinnen mit einer mehr als 6-monatigen aufeinanderfolgenden Therapiepause im Verlauf der vorherigen adjuvanten ET.Patientinnen, die eine vorherige adjuvante ET >6 Monate vor dem Screening abgeschlossen oder abgebrochen haben.
• Patientinnen mit einer Vorgeschichte von Brustkrebs sind ausgeschlossen, mit Ausnahme von ipsilateralem DCIS, das vor ≥5 Jahren allein mit lokoregionaler Therapie behandelt wurde.
• Die Patientin ist schwanger, stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Studiendauer, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention, ein Kind zu empfangen oder zu zeugen.
• Die Patientin erhält gleichzeitig eine exogene reproduktive Hormontherapie, z. B. die Antibabypille, eine Hormonersatztherapie oder Megestrolacetat. Die angemessene Wartezeit zwischen der letzten Dosis der exogenen Hormontherapie und der Randomisierung liegt im Ermessen des Prüfarztes, z. B. bei Anwendung der 5-fachen Halbwertszeit der Eliminationsregel.
• Die Patientin hat zuvor eine ET beliebiger Dauer zur Brustkrebsprävention (Tamoxifen oder AIs) oder Raloxifen erhalten.
• Die Patientin hat innerhalb der letzten 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Randomisierung eine experimentelle Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie erhalten oder nimmt derzeit an einer anderen Art von medizinischer Forschung teil (z. B. Medizinprodukte), die nach Ansicht des Sponsors wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar ist. Die gleichzeitige Teilnahme an anderen Studien kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Betreuer des Sponsors gestattet werden.
• Patientinnen mit einer Anamnese einer anderen Krebserkrankung (außer Hautkrebs, Gebärmutterkrebs im Stadium I oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder einem anderen In-situ-Karzinom), es sei denn, sie befinden sich seit mindestens 5 Jahren ab dem Datum der Randomisierung in vollständiger Remission ohne Therapie.
• Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von anderen Nicht-Brustkrebserkrankungen innerhalb von 5 Jahren ab dem Datum der Randomisierung, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes ein sehr geringes Rückfallrisiko besteht (z. B. papilläres Schilddrüsenkarzinom, das chirurgisch behandelt wurde), muss die Teilnahmeberechtigung mit dem medizinischen Betreuer des Sponsors besprochen werden.
• Patienten die schwerwiegende Vorerkrankungen haben, die nach dem Urteil des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. B. vorbestehende ILD/Lungenentzündung, schwere Atemnot in Ruhe oder mit Sauerstofftherapie, eine größere chirurgische Resektion des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte, vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu klinisch bedeutsamen Durchfällen führt).Innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung eine größere Operation gehabt haben.

Diagnosen

Mammakarzinom, Bewegung und Krebs

Einschlusskriterien

• Erwachsene (≥ 18 Jahre) Patienten mit Erstdiagnose einer Krebserkrankung (ohne Entitätsselektion)
• Indikation für eine Anthrazyklintherapie
• Vor Beginn der medizinischen Therapie (max. 2 Wochen nach Diagnosestellung)
• Lebenserwartung ≥18 Monaten
• Schriftliche und gültige Einwilligungserklärung des Patienten

Sonstiges

Kontaktpersonen

sunhwa.baek@uk-koeln.de

Ausschlusskriterien

• Kontraindikationen gegen bewegungstherapeutische Interventionen und alle Krankheitssituationen, die eine sportliche Aktivität nicht erlauben, insbesondere:
• stattgehabter Myokardinfarkt oder CABG
• Angina Pectoris
• EF < 50%
• vorherige Kardiotoxizität / bzw. stattgehabte pot. kardiotoxischer Therapie
• Alter > 80 Jahre

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

• histologisch verifiziertes invasives Mammakarzinom
• Alter > = 35 Jahre
• Tumorgröße: T1-2
• Nodalstatus: N0-1
• OP - Radikalität: R0; mind. RR > = 2 mm(gilt für beide, invasive und/oder in situ, Komponente)
• Ausnahme: nach dorsal wäre auch ein RR-freier Rand < 2 mm erlaubt wenn zusätzlich eine Pektoralisfaszie entfernt wurde bzw. ebenso nach ventral < 2 mm, wenn eine zusätzliche Hautspindel Teil des Resektates ist und eine Nachresektion nicht möglich ist.
• max. zulässig ist eine multifokale Anordnung der inv. Herde in einem Quadranten, d.h. laut internationaler Definition in einem Abstand von
• G1-3
• Hormonrezeptorstatus: ÖR und PR positiv oder negativ in allen Kombinationen
• Her-2-neu-Status: Positiv (+++) oder negativ 
• unterschriebene Patienteneinverständniserklärung 

Sonstiges

Ausschlusskriterien

• reine in situ Karzinomeb. Alter unter 35 Jahre
• Tumorgröße: Ab T3
• Nodalstatus: ab N2
• Klinische Notwendigkeit den regionären Lymphabfluss zu bestrahlen 
• OP-Radikalität: R1, RR < 2 mm
• Nachexcision nach erfolgtem IORT - Boost 
• Sekundäre sofortige Mastektomie (nicht verursacht durch ein Lokalrezidiv)
• Multizentrizität, d.h. laut internationaler Definition Herde in einem Abstand von > 5 cm
• Radiotherapeutische Vorbehandlung der erkrankten Brust
• Karnofskyindex < 70%
• mixed connective tissue diseases einschließlich rheumatische Polyarthritis, Thrombangitis obliterans 
• chronisch vorbestehende Lungenerkrankungen wie Lungenfibrose, Pneumkoniosen, Allergie von Spättyp wie Farmerlunge, Vogelzüchterlunge; Asthma bronchiale, Lungenemphysem, COPD ab III
• Kardiale Vorerkrankungen: wie manifeste KHK, Z.n. Myokardinfarkt, SM - pflichtige Rhythmusstörungen oder implantierte Defibrillatoren
• Metastasierte Patienten
• Neoadjuvante Chemotherapie
• Fehlende Patienteneinverständniserklärung
• Brustgröße > = 1800 ml (PTV - Volumen)
• Festgestellte Schwangerschaft 

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

• Patientinnen mit histologisch gesichertem unilateralen invasiven Mammakarzinom
• Zustand nach leitliniengerechter brusterhaltender Operation
• Indikation zur adjuvanten Radiotherapie der Mamma inklusive Boost
• identifizierbares Tumorbett (durch Clipmarkierung oder eindeutig im Planungs-CT identifizierbar)
• primäre Wundheilung nach brusterhaltender Therapie ohne Zeichen einer Infektion
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG ≤ 2 Performance Status
• Vorliegen einer schriftlichen Einverständniserklärung der Patientin

Sonstiges

Ausschlusskriterien

• Zustand nach Mastektomie
• Keine Indikation für eine Boost-Radiotherapie
• Boostvolumen nicht ausreichend exakt lokalisierbar
• Ausgedehntes Serom im Operationsgebiet bei Beginn der Radiatio
• Mitbestrahlung der regionären Lymphknoten indiziert
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Vorausgegangene Strahlentherapie, sofern dadurch eine Behandlung im Rahmen der Studie beeinträchtigt wird
• Gleichzeitige oder innerhalb von 4 Wochen liegende Teilnahme an einer anderen Studie mit einer/m (oder mehreren) in Erprobung befindlichen Radiotherapie oder Medikament(en)
• Patienten mit unkontrollierten schwerwiegenden, körperlichen oder geistigen Erkrankungen und relevante Komorbidität, sofern daraus  Einschränkungen für die weitere Therapie resultieren wie z.B.: instabile kardiale Erkrankung trotz medikamentöser Behandlung, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate vor Studienbeginn, neurologische oder psychische Störungen einschließlich Demenz und Anfallsleiden, aktive, nicht-kontrollierbare Infektion oder Sepsis
• Patienten mit Zweitmalignomen mit Ausnahme des Basalzellkarzinoms der Haut oder des Carcinoma in situ der Zervix, welche erfolgreich behandelt worden sind
• Geschäftsunfähigkeit bzw. fehlendes Einverständnis

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

• Written informed consent prior to beginning breast-conserving surgery, including expected cooperation of the patients for follow-up, must be obtained and documented according to the local regulatory requirements
• Histologically confirmed unilateral primary invasive carcinoma of the breast (core biopsy). Multifocal tumors are allowed if breast-conserving surgery is planned
• Age at diagnosis at least 35 years
• Preoperative imaging techniques with estimated tumor size of <5 cm (iT1/iT2 irrespective of hormone sensitivity or HER2 status)
• Clinically and sonographically tumor-free axilla prior to core biopsy (cN0/iN0)
• In cases with cN0 and iN+, a negative core biopsy or fine needle aspiration (FNA) biopsy of the sonographically suspected lymph node is required before randomization
• No clinical evidence for distant metastasis (M0)
• Planned breast-conserving surgery (R0 resection) with postoperative external whole-breast irradiation (conventional fractionation or hypofractionation)

Sonstiges

Kontaktpersonen

Christina.Kaiser@ukb.uni-bonn.de
juergen.hoffmann@med.uni-duesseldorf.de
sandra.scher@uk-koeln.de

Ausschlusskriterien

Diagnosen

Ovarialkarzinome (Eierstockkrebs), Vulvakarzinom, Mammakarzinom, Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs)

Einschlusskriterien

Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen und Brustkrebs, welche Rahmen der Operation und/ oder der Chemotherapie in der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde der Uniklinik Köln behandelt werden.

Sonstiges

Kontaktpersonen

michael.mallmann@uk-koeln.de

Ausschlusskriterien

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

Have locally recurrent inoperable centrally confirmed TNBC that has not previously been treated with chemotherapy in the metastatic setting and that cannot be treated with curative intent.
OR
Have metastatic TNBC that has not been previously treated with chemotherapy.
Note: Participants with a history of locally recurrent TNBC that was treated with curative intent may be eligible. Local or distant disease recurrence must be ≥6 months from the completion of the most recent treatment with curative intent either in the neo-adjuvant or adjuvant setting.
Note: Adjuvant radiation therapy is not considered treatment with curative intent for the purpose of calculating the ≥6 month interval requirement described above.
Note: First documentation of local or distant disease recurrence must be in the form of a dated biopsy, pathology, or imaging study report. A laboratory report indicating tumor marker elevation cannot be used as documentation of local or distant disease recurrence, unless accompanied by dated biopsy, pathology, or imaging study report.
Note: Participants who received platinum agents or gemcitabine in the
neoadjuvant/adjuvant setting are eligible for this study if ≥12 months have elapsed
between completion of treatment with curative intent and the first documented local or distant disease recurrence.
2. Have been treated with anthracycline and/or a taxane in the neoadjuvant/adjuvant setting, if they received systemic treatment in the neoadjuvant/adjuvant setting, unless anthracycline and/or taxane was contraindicated or not considered the best treatment option for the participant in the opinion of the treating physician.
Note: Participants presenting with de novo metastatic TNBC are eligible for the study if anthracycline and/or a taxane is contraindicated or not considered the best treatment option for the participant, in the opinion of the treating physician.
3. Have measurable disease based on RECIST 1.1, as determined by local radiology
review.
Note: Lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if
progression has been demonstrated in such lesions.

Note: Chest wall recurrence can be used as a target lesion only if a radiologically
measurable lesion is identified by quality imaging modality (digital photography alone is not adequate).
4. Have provided a recently obtained or archival (no more than 3 years old) core or
excisional biopsy of a tumor lesion not previously irradiated for central determination of TNBC, PD-L1, BRCA, and HRD status.
Note: TNBC and PD-L1 status must be centrally confirmed prior to enrollment in the
study.
Note: Adequacy of a biopsy specimen (fine needle aspiration is not adequate) for the above analyses must be confirmed by the central laboratory. Submission of another tumor specimen may be required if adequate tumor tissue was not provided the first time.
Note: An archival tumor specimen obtained before the diagnosis of locally recurrent inoperable or metastatic TNBC that is more than 3 years old may be submitted after consultation with the Sponsor, if neither a recently nor a newly obtained biopsy from a locally recurrent inoperable or a metastatic site is available.
Note: Participants initially diagnosed with hormone receptor-positive (HR+) or
HER2-positive breast cancer in the neoadjuvant/adjuvant setting must have central
confirmation of TNBC in a tumor biopsy obtained from a local recurrence or distant
metastasis site.
Note: Newly obtained tissue may be obtained at any time prior to the administration of systemic cytotoxic treatment for the treatment of metastatic TNBC. Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue. If submitting unstained cut slides, newly cut slides should be submitted to the testing laboratory within 14 days from the date the slides are cut (details pertaining to tumor tissue submission can be found in the Procedure Manual).

Demographics
5. Be a male or female at least 18 years of age on the day of signing the informed consent.
6. Have an ECOG performance status of 0 or 1 as assessed within 7 days prior to the start of induction study treatment.
7. Have a life expectancy ≥27 weeks from the day of first study treatment.
8. Demonstrate adequate organ function within 10 days prior to the start of study treatment as defined in the following table (Table 1).

9. Must adhere to the following contraceptive use if a male participant:
Male Participants Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies. Male participants are eligible to participate if they agree to the following during the intervention period and for at least 180 days after the last dose of study intervention:
 Refrain from donating sperm

PLUS either:
 Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle
(abstinent on a long term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR
 Must agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic
(vasectomized or secondary to medical cause Appendix 5) as detailed below:
◦ Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a WOCBP who is not currently
pregnant.
Note: Men with a pregnant or breastfeeding partner must agree to remain abstinent
from penile-vaginal intercourse or use a male condom during each episode of penilevaginal penetration.
10. Must adhere to the following contraceptive use if a female participant:
Female Participants Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
 A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or
breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
 Is not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
 Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a
failure rate of <1% per year), with low user dependency, or be abstinent from
heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long
term and persistent basis), as described in Appendix 5 during the intervention
period and for at least 180 days after the last dose of study intervention and agrees
not to donate eggs (ova, oocytes) to others or freeze/store for her own use for the
purpose of reproduction during this period. The investigator should evaluate the
potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated)
in relationship to the first dose of study intervention.
 A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (urine or serum
as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study
intervention.

- If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum
pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from
participation if the serum pregnancy result is positive.
 Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention are located in Appendix 5.
 The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history,
and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an
early undetected pregnancy.
Informed Consent
11. Have signed (or legally acceptable representative, if applicable) the written informed consent for the study. The participant may also provide consent for Future Biomedical Research (FBR). However, the participant may participate in the study without participating in FBR.

POST-INDUCTION PERIOD
Types of Participant and Disease Characteristics
12. Have received up to 6 cycles but not less than 4 cycles of induction therapy without permanently discontinuing from pembrolizumab or both carboplatin and gemcitabine.
13. Have achieved CR, PR, or SD based on RECIST 1.1, as determined by BICR at the
Week 18 evaluation. Radiographic eligibility will be determined solely based upon the Week 18 evaluation.
14. Should be able to complete during post-induction at least the Cycle 1, Day 1 doses of olaparib and pembrolizumab (Arm 1) or the Cycle 1, Day 1 doses of at least one of the chemotherapy agents being administered at the end of induction (carboplatin and/or gemcitabine in addition to pembrolizumab [Arm 2]).
Demographics
15. Have an ECOG performance status of 0 or 1, as assessed within 7 days prior to the start of post-induction study treatment.
16. Have no higher than Grade 1 toxicities related to induction therapy (excluding alopecia) prior to randomization.
Note: Hemoglobin (Hb) levels ≥9.0 g/dL or ≥5.6 mmol/L will be allowed.
Note: Grade 2 hyperthyroidism or Grade 2 hypothyroidism will be allowed.
Note: Grade 2 hyperglycemia will be allowed. 

Note: Recovery from toxicities related to induction therapy will be allowed for up to
3 weeks prior to randomization.

Sonstiges

Kontaktpersonen

Stephanie.Strunk@med.uni-duesseldorf.de

Ausschlusskriterien

INDUCTION PERIOD
Medical Conditions
1. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 5 years.
Note: Participants with basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ (eg, cervical cancer in situ) that have undergone potentially curative therapy are not excluded.
2. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study drug.
3. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years (eg, with use of disease modifying agents, corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed.
4. Has known active CNS metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are radiologically stable, ie, without evidence of progression for at least 4 weeks by repeat imaging (note that the repeat imaging should be performed during study screening), clinically stable and without requirement of steroid treatment for at least 14 days prior to first dose of study treatment.
5. Has myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myeloid leukemia (AML) or has features suggestive of MDS/AML.
6. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current
pneumonitis.
7. Has active, or a history of, interstitial lung disease.
8. Has a known history of active tuberculosis.
9. Has an active infection requiring systemic therapy.
10. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection.

Note: No HIV testing is required unless mandated by local health authority.
11. Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
Note: No testing for Hepatitis B and Hepatitis C is required unless mandated by local health authority.
12. Has a history of class II-IV congestive heart failure or myocardial infarction within 6 months of first study treatment.
13. Has neuropathy ≥Grade 2.
14. Has not recovered (eg, to ≤Grade 1 or to baseline) from AEs due to a previously
administered therapy.
Note: Alopecia of any grade is an exception to this criterion.
Note: Prior to first study treatment, the participant must have recovered adequately from
any toxicity and/or complications associated with any recent procedure.
15. Has a known history of hypersensitivity or allergy to pembrolizumab, olaparib and any of
its components, and/or to any of the study chemotherapies (eg, carboplatin or
gemcitabine) and any of their components.
16. Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to the study treatments and/or any of their
excipients.
17. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant’s ability to cooperate with the requirements of the study.
18. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the Screening Visit through 180 days (or longer as specified by local institutional guidelines) after the last dose of study treatment.
19. Is a WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 24 hours prior to
randomization or treatment allocation (Appendix 5). If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
Note: In the event that 24 hours have elapsed between the screening pregnancy test and the first dose of study treatment, another pregnancy test (urine or serum) must be performed and must be negative in order for the participant to start receiving study medication.
Prior/Concomitant Therapy
20. Has received prior therapy with either olaparib or any other PARP inhibitor.

21. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study treatment. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis. A 1-week washout is permitted for palliative radiation (≤2 weeks of radiotherapy) to non-CNS disease.
22. Has received colony-stimulating factors (eg, granulocyte colony stimulating factor [G-CSF], granulocyte macrophage colony stimulating factor [GM-CSF] or recombinant erythropoietin) within 2 weeks prior to the first dose of study treatment.

23. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant.
24. Has received previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cord transplantation (dUCBT).
25. Had major surgery within 2 weeks of starting study intervention or has not recovered from any effects of any major surgery.
26. Has received a live vaccine within 30 days prior to first study treatment. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
27. Is receiving any medication prohibited in combination with study chemotherapies as described in the respective product labels unless medication was stopped within 7 days prior to first study treatment.

Prior/Concurrent Clinical Study Experience
28. Has received prior therapy with an anti–PD-1, anti–PD-L1, or anti–PD-L2 agent or with an agent directed to another co-inhibitory T cell receptor (such as CTLA-4, OX-40, CD137) or has previously participated in a study evaluating pembrolizumab regardless of treatment received.
29. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment.
Note: Participants who have entered the follow-up of a clinical study may participate as long as 4 weeks have elapsed since the last dose of the investigational agent and/or removal of the device.

Diagnostic Assessments
30. Has a resting electrocardiogram (ECG) indicating uncontrolled, potentially reversible cardiac conditions, as judged by the investigator (eg, unstable ischemia, uncontrolled symptomatic arrhythmia, congestive heart failure, QTcF prolongation >500 ms, electrolyte disturbances), or participant has congenital long QT syndrome.

31. Has a history or current evidence of any condition (eg, cytopenia, transfusion-dependent anemia, or thrombocytopenia), therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant’s involvement for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to be involved, in the opinion of the treating investigator.

Other Exclusions
32. Is either unable to swallow orally administered medication or has a gastrointestinal disorder affecting absorption (eg, gastrectomy, partial bowel obstruction, malabsorption).
33. Is, in the judgement of the investigator, unlikely to comply with the study procedures, restrictions, and requirements of the study.

POST-INDUCTION PERIOD
Medical Conditions
34. Has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to the study treatments and/or any of their excipients.
35. Has permanently discontinued from both carboplatin and gemcitabine during induction due to toxicity.
36. Has permanently discontinued from pembrolizumab during induction due to toxicity.
37. Has received less than 4 cycles of chemotherapy plus pembrolizumab during induction.

Prior/Concomitant Therapy
38. Is currently receiving either strong (eg, itraconazole, telithromycin, clarithromycin, protease inhibitors boosted with ritonavir or cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) or moderate (eg, ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazole, verapamil) inhibitors of cytochrome P450 (CYP)3A4 that cannot be discontinued for the duration of the study. The required washout period prior to starting olaparib is 2 weeks.
Note: A current list of strong/moderate inhibitors of cytochrome P450 (3A4) (CYP3A4) can be found at the following website: https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
39. Is currently receiving either strong (phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine and St John's Wort) or moderate (eg, bosentan, efavirenz, modafinil) inducers of CYP3A4 that cannot be discontinued for the duration of the study. The required washout period prior to starting olaparib is 5 weeks for phenobarbital and 3 weeks for other agents.
Note: A current list of strong/moderate inducers of CYP3A4 can be found at the
following website:
www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm

Diagnosen

Erbliches Mammakarzinom - erhöhtes Risiko, Ovarialkarzinome (Eierstockkrebs), Bewegung und Krebs, Prävention, BRCA 1 oder 2 Mutation

Einschlusskriterien

Trägerinnen BRCA1/BRCA2- Mutationen

Sonstiges

Kontrollgruppe: Zu Beginn der Studie erfolgt eine Schulung zur gesunden Ernährung laut DGE-Empfehlungen und die Aufklä-rung über die positiven Effekte von körperlicher Aktivität auf die Inzidenz und Prognose beim Mammakarzinom.

Kontaktpersonen

anne-sophie.vesper@med.uni-duesseldorf.de
karin.reichert@med.uni-duesseldorf.de
kerstin.rhiem@uk-koeln.de

Ausschlusskriterien

• < 18 Jahre
• Karnofsky-Index < 60%
• Max. körperl. Belastbarkeit < 50 Watt
• Schwangerschaft
• Signifikante orthopädische Probleme, die ein Bewegungstraining nicht gestatten
• Unzureichende Kenntnisse der deutschen Sprache
• Mangelnde Kooperationsbereitschaft (Compliance)
• Metastasierte Tumore
• Keine aktuelle Chemo- und Radiotherapie

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind:
Teilnehmer, die in der Lage sind, eine unterzeichnete Einwilligung nach Aufklärung gemäß Anhang 1 zu geben, die die Einhaltung der in der Einwilligungserklärung und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt
Teilnehmer (Frauen, unabhängig vom Status der Menopause, und Männer), die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 Jahre alt sind
Teilnehmerinnen mit multizentrischem (das Vorhandensein von zwei oder mehr Tumorherden in verschiedenen Quadranten derselben Brust) und/oder multifokalem (das Vorhandensein von zwei oder mehr Tumorherden in einem einzigen Quadranten der Brust) Brustkrebs sind teilnahmeberechtigt, wenn alle untersuchten Tumore die pathologischen Kriterien für ER-Positivität und HER2-Negativität erfüllen
Teilnehmerinnen mit beidseitigem synchronem invasivem Brustkrebs sind teilnahmeberechtigt, wenn alle histopathologisch untersuchten Tumore die pathologischen Kriterien für ER-Positivität und HER2-Negativität erfüllen.

Teilnehmerinnen mit einem immunhistochemisch (IHC) nachgewiesenen ER-Tumor, der lokal an einer primären Krankheitsprobe festgestellt wurde und als 1 % der Tumorzellen definiert ist, die gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) positiv gefärbt wurden (Allison KH et al 2020).
Teilnehmer, die einen dokumentierten HER2-Tumor haben, der lokal an einem primären Krankheitsprobenstück beurteilt und gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien definiert wurde (Wolff AC et al 2018)
Die Teilnehmerinnen müssen sich einer definitiven Operation des/der primären Brusttumors/e unterzogen haben; mit Ausnahme der unten beschriebenen Situationen müssen die Ränder des resezierten Präparats frei von invasivem Tumor und/oder einer Komponente von duktalem Karzinom in situ (DCIS) sein, wie vom lokalen Pathologen bestimmt. Wenn bei der pathologischen Untersuchung ein Tumor an der Resektionslinie nachgewiesen wird, können zusätzliche Exzisionen durchgeführt werden, um klare Ränder zu erhalten. Wenn der Tumor nach der/den erneuten Exzision(en) immer noch am Resektionsrand vorhanden ist, muss sich die Teilnehmerin einer Mastektomie unterziehen, um teilnahmeberechtigt zu sein. Teilnehmerinnen mit positiven Rändern bei lobulärem Karzinom in situ (LCIS) sind ohne zusätzliche Resektion teilnahmeberechtigt.
-Bei Teilnehmerinnen, die sich einer Mastektomie oder einer breiten lokalen Exzision unterziehen, bei der der tiefe Rand an die Fasciapectoralis angrenzt, sind Teilnehmerinnen mit mikroskopisch positiven Rändern teilnahmeberechtigt, sofern vor Studienbeginn eine Strahlentherapie der Brustwand durchgeführt wird. Teilnehmer mit positiven vorderen Rändern können teilnahmeberechtigt sein, wenn keine grobe Erkrankung zurückgeblieben ist (Strahlentherapie gemäß den lokalen Richtlinien).
-Teilnehmer mit Verdacht auf Metastasen in supraklavikulären oder internen Mammaknoten sollten gemäß den örtlichen Standardrichtlinien behandelt werden.

-Falls eine Strahlentherapie durchgeführt wird (z. B. nach Mastektomie oder Lumektomie), sollte sie gemäß den Standardrichtlinien erfolgen.
Teilnehmerinnen, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben oder erhalten werden, müssen die adjuvante Chemotherapie vor der Randomisierung abgeschlossen haben. Die Teilnehmerinnen können auch eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben. Zwischen der letzten Dosis der adjuvanten Chemotherapie und der Randomisierung müssen mindestens 21 Tage vergehen.
-Teilnehmer, die keine Kandidaten für eine adjuvante Chemotherapie sind oder eine Chemotherapie ablehnen, sind zugelassen.
Teilnehmer, bei denen alle akuten toxischen Wirkungen früherer Krebstherapien oder chirurgischer Eingriffe nach NCI CTCAE v5.0 Grad 1 oder besser abgeklungen sind (ausgenommen Alopezie, periphere Neuropathie Grad 2, Arthralgie oder andere Toxizitäten, die nach dem Urteil des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Teilnehmer darstellen)
Teilnehmerinnen, die eine (neo)adjuvante Chemotherapie erhalten haben und/oder operiert wurden und keine vorherige ET hatten, sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, sie werden innerhalb von 12 Monaten nach einer definitiven Brustkrebsoperation eingeschlossen
Teilnehmerinnen, die bestätigt haben, dass eine für Biomarker-Tests geeignete Tumorgewebeprobe (d. h. ein repräsentativer archivierter, formalinfixierter, paraffineingebetteter [FFPE]-Gewebeblock [bevorzugt] oder 1520 Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen, seriellen Schnitten) mit zugehörigem identifiziertem Pathologiebericht zur Verfügung steht, sind erforderlich.

Für die Bestimmung der Teilnahmeberechtigung auf der Grundlage des Ki67-Scores muss eine Brusttumorgewebeprobe, die vor einer systemischen Therapie gewonnen wurde, beim Screening zur Untersuchung durch einen
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Zentrallabor für Pathologie eingereicht werden (Einzelheiten zu den Anforderungen an das Tumorgewebe siehe Abschnitt 8.7). Teilnehmer ohne pathologisch befallene Knoten (pN0) müssen einen Primärtumor von mehr als 1 cm Größe haben und zusätzlich mindestens eines der in Tabelle 5 aufgeführten Merkmale erfüllen. (mittleres Risiko)

Sonstiges

Ausschlusskriterien

Teilnehmerinnen werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:
Teilnehmerinnen, die schwanger sind oder stillen oder beabsichtigen, während der Studie oder innerhalb von 9 Tagen nach der letzten Dosis von Giredestrant oder innerhalb des in den lokalen Verordnungsrichtlinien festgelegten Zeitraums nach der letzten Dosis von TPC schwanger zu werden.
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Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serumschwangerschaftstest vorweisen.
Teilnehmer, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Behandlung mit einem Prüfpräparat erhalten haben oder derzeit an einer anderen Art von medizinischer Forschung teilnehmen, die nach Ansicht des Sponsors wissenschaftlich oder medizinisch nicht mit dieser Studie vereinbar ist

Teilnehmer, die ein CDK4/6i als adjuvante Therapie erhalten oder zu erhalten planen
Teilnehmer, die eine aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen haben, einschließlich einer der folgenden Erkrankungen
-Vorgeschichte (innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening) oder Vorhandensein einer symptomatischen Bradykardie oder einer Ruheherzfrequenz von 50 bpm beim Screening
-Teilnehmer, die aufgrund bestehender Grunderkrankungen (z. B. Bluthochdruck) eine stabile Dosis eines Blockers oder Kalziumkanalantagonisten einnehmen, können zugelassen werden, wenn die Ruheherzfrequenz 50 bpm beträgt.
-Anamnese von Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis, Myokardinfarkt oder Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre oder nodale Arrhythmien oder Leitungsanomalien) innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung
-Vorgeschichte einer dokumentierten kongestiven Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse IIIV) oder Kardiomyopathie
QT-Intervall korrigiert durch die Fridericia-Formel 470 ms basierend auf dem Mittelwert von drei EKGs, Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannter Vorgeschichte von korrigierter QT-Intervall-Verlängerung oder Torsades de pointes
-Vorgeschichte oder Vorhandensein eines anormalen EKGs, das nach Meinung des Prüfers klinisch signifikant ist, einschließlich eines kompletten Linksschenkelblocks, eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades, eines Sick-Sinus-Syndroms oder Anzeichen eines früheren Herzinfarkts
Teilnehmer mit einem Herzblock ersten Grades können nach Rücksprache mit einem Kardiologen und der Feststellung, dass keine zusätzlichen kardialen Risiken bestehen, in die Studie aufgenommen werden

Vorgeschichte von ventrikulären Rhythmusstörungen oder Risikofaktoren für ventrikuläre Rhythmusstörungen wie strukturelle Herzerkrankungen (z. B. schwere linksventrikuläre systolische Dysfunktion, linksventrikuläre Hypertrophie), koronare Herzkrankheit (symptomatisch oder mit durch diagnostische Tests nachgewiesener Ischämie), klinisch signifikante Elektrolytanomalien (z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie) oder familiäres Auftreten des Long-QT-Syndroms
Teilnehmerinnen, bei denen Brustkrebs im Stadium IV oder entzündlicher Brustkrebs diagnostiziert wurde
Teilnehmerinnen mit einem früheren (ipsilateralen und/oder kontralateralen) invasiven Brustkrebs oderDCIS in der Vorgeschichte. Teilnehmerinnen mit einem kontralateralen DCIS in der Vorgeschichte, das zu einem beliebigen Zeitpunkt nur mit einer lokalen regionalen Therapie behandelt wurde, können teilnahmeberechtigt sein.
Teilnehmerinnen, bei denen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening eine andere bösartige Erkrankung aufgetreten ist, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, eines Nicht-Melanom-Hautkarzinoms oder eines Gebärmutterkrebses im Stadium.
oFür Teilnehmerinnen mit einer Vorgeschichte anderer Krebserkrankungen, die nicht die Brust betreffen, innerhalb der letzten 5 Jahre vor der Teilnahme an der Studie, bei denen nach Einschätzung des Prüfers ein sehr geringes Risiko für ein Wiederauftreten besteht (z. B. operativ behandelter papillärer Schilddrüsenkrebs), muss die Teilnahmeberechtigung mit dem Sponsor besprochen werden
Teilnehmerinnen, die zuvor eine endokrine Behandlung mit selektiven ER-Down-Regulatoren oder Degradern oder AI erhalten haben
-Teilnehmerinnen, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine adjuvante endokrine Standardtherapie erhalten oder imitieren, können bis zur Randomisierung nach der letzten nicht endokrinen Therapie (Operation oder Chemotherapie) bis zu 4 Wochen lang endokrin behandelt werden, je nachdem, was zuletzt erfolgt ist
Teilnehmer mit einer bekannten klinisch bedeutsamen Lebererkrankung der Child-Pugh-Klasse B oder C, einschließlich Hepatitis (z. B. Hepatitis-B-Virus [HBV] oder Hepatitis-C-Virus [HCV]), aktuellem Alkoholmissbrauch, Zirrhose oder positivem Test auf virale Hepatitis, wie unten definiert:
Eine aktive Infektion ist definiert als eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie oder das Vorhandensein positiver Testergebnisse für Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Hepatitis-B-Gesamtkernantikörper [HBcAb]) oder HCV-Antikörper. Sofern nicht durch örtliche Vorschriften vorgeschrieben, müssen die Teilnehmer beim Screening keine HBV- oder HCV-Tests durchführen lassen, wenn diese Tests nicht zuvor durchgeführt wurden.
Teilnehmer, die positiv auf HBcAb getestet wurden, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn die Testergebnisse auch für Hepatitis-B-Oberflächenantikörper positiv sind und die Polymerase-Kettenreaktion für HBV-DNA negativ ist.
Teilnehmer, die HCV-positiv sind, sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn der Test auf HCV-RNA negativ ist.
Teilnehmer, die eine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe haben

Diagnosen

Solide Tumore, Kopf-Hals-Karzinom, Endometriumkarzinom, Ösophaguskarzinom, Mammakarzinom, Hepatozelluläres Karzinom (Leberzellkarzinom), Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs), Gallenblasenkarzinom

Einschlusskriterien

• Einer der folgenden histologisch oder zytologisch bestätigten, fortgeschrittenen (lokal rezidivierenden, inoperablen oder metastasierten) soliden Tumore:
  • Plattenepithelkarzinom, adenosquamöses Karzinom oder Adenokarzinom des Gebärmutterhalses
  • Endometriumkarzinom
  • Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals (HNSCC)
  • Nicht resektables biliäres Adenokarzinom (Gallenblasen- oder Gallenbaumcholangiokarzinom [intrahepatisch oder extrahepatisch])
  • Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre oder fortgeschrittenes/metastasiertes Siewert-Typ-1-Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (GEJ).
  • Dreifach-negativer Brustkrebs (TNBC)
  • Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
  • Urothelkarzinom des Nierenbeckens, des Harnleiters, der Harnblase oder der Harnröhre
  • Eierstockkrebs
  • Magenkrebs
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1 nach Beurteilung durch das BICR oder den Prüfarzt vor Ort.
• Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkenden Medikamenten.
• Mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV) infizierte Teilnehmer müssen eine gut kontrollierte HIV-Infektion unter antiretroviraler Therapie (ART) haben.
• Männliche Teilnehmer müssen sich verpflichten, empfängnisverhütende Maßnahmen zu ergreifen.
• Weibliche Teilnehmerinnen sind nicht schwanger oder stillen, sind keine Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder sind WOCBP und erklären sich mit der Einhaltung von Verhütungsvorschriften einverstanden.
• Angemessene Organfunktion.

Sonstiges

Kontaktpersonen

christoph.roderburg@med.uni-duesseldorf.de
Birgit.Schmitt@med.uni-duesseldorf.de
franziska.meier-stiegen@med.uni-duesseldorf.de
Dagmar.Caasen-Findeisen@med.uni-duesseldorf.de
guenter.Niegisch@med.uni-duesseldorf.de

Ausschlusskriterien

• Vorgeschichte einer zweiten bösartigen Erkrankung, es sei denn, eine potenziell kurative Behandlung wurde abgeschlossen und es gibt seit 3 Jahren keine Anzeichen einer bösartigen Erkrankung.
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-T-Zell-Immunrezeptor mit Ig- und ITIM-Domänen (TIGIT) Wirkstoff.
• Vorherige systemische Krebstherapie, einschließlich Prüfpräparate, innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung/Zuteilung.
• Verabreichung eines Lebendimpfstoffs oder eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
• Diagnose einer Immunschwäche oder chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Gleichzeitige aktive Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Virusinfektion.
• Anamnese einer allogenen Gewebe-/Festkörpertransplantation.
• Frühere Behandlung mit Lenvatinib (für Teilnehmer, die Lenvatinib in dem ihnen zugewiesenen Behandlungsarm erhalten).
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis der Studienintervention.

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

• Weibliche Patienten, Alter bei Diagnose 18 Jahre und älter
• Unterschriebene Einverständniserklärung vor Studieneinschluss
• Histologisch bestätigtes unilaterales primär-invasives Karzinom der Brust
• Klinisch T1c - T4d
• Stadium N0-N2
• Triple-negatives Mammakarzinom, definiert und bestätigt durch die zentrale Pathologie: 
• identifizierbarer PD-L1 IC-Status durch zentrale Pathologie
• Kein klinischer Beweis für Fernmetastasen (cM0)
• Tumorblock für translationale Forschung verfügbar
• Leistungsstatus ECOG ≤ 1 oder KI ≥ 80 %
• Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening bei prämenopausalen Patientinnen
• Patienten im gebärfähigen Alter müssen in eine hochwirksame kontrazeptive Maßnahme, einschließlich mindestens einer nicht-hormonellen (weniger als 1 % Ausfallrate nach Pearl-Index), während der Studienbehandlung und für 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung einwilligen: - Intrauterinpessar (IUD) - bilateraler Tubusverschluss - vasektomierter Partner - sexuelle Abstinenz
• Der Patient muss für Behandlung und Nachsorge zugänglich sein
• Normale Herzfunktion: o Normales EKG (innerhalb von 6 Wochen vor der Randomisierung) o Normale LVEF bei Echokardiographie
• Normale Schilddrüsenfunktion
• Normale TSH und FT4
• Blutbilder innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung: - ANC muss ≥ 1500/mm3 sein - Die Thrombozytenzahl muss ≥ 100.000 / mm3 betragen - Hämoglobin muss ≥ 10 g/dl sein
• Hepatische Funktionen: o Das Gesamtbilirubin muss für das Labor ≤ ULN betragen, es sei denn, der Patient hat eine Bilirubin-Elektrolyse > ULN bis 1,5 x ULN aufgrund der Gilbert'schen Krankheit oder eines ahnlichen Syndroms mit langsamer Bilirubinkonjugation o Die alkalische Phosphatase muss fur das Labor ≤2,5 X ULN betragen o AST und ALT müssen fur das Labor ≤1,5 ULN betragen o Patienten mit AST und ALT oder alkalischer Phosphatase > ULN kommen für einen Einschluss in Frage, wenn die Leberbildgebung (CT, MRT, PET-CT oder PET-Scan) innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung (und Teil der Standardversorgung) durchgeführt wurde, keine metastatische Erkrankung nachweist und die Anforderungen im Kriterium (gerade oben) erfüllt sind o Patienten mit einer alkalischen Phosphatase, die > ULN, aber kleiner oder gleich 2, 5 X ULN ist, oder mit unerklärlichen Knochenschmerzen kommen in Frage, wenn die Knochenbildgebung keine Metastasierung zeigt o Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min, durchgefuhrt 28 Tage vor der Randomisierung

Sonstiges

Kontaktpersonen

wolfram.malter@uk-koeln.de
nora.grahl@med.uni-duesseldorf.de

Ausschlusskriterien

• Vorgeschichte von bösartigen Tumorerkrankungen, Nicht-Melanom-Hautkrebs und Zervixkarzinom sind erlaubt
• Jede andere Erkrankung, Stoffwechselstörung, jeder körperliche Untersuchungsbefund oder klinische laboratorische Befund, der nach Meinung des Prüfarztes einen begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand begründet, der die Anwendung von Paclitaxel, Carboplatin, Epirubicin, Cyclophosphamid oder Atezolizumab kontraindizier
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung des Studienprotokolls nicht erlauben
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Medikamenten, die eine Kontraindikation für den Einsatz der Studienmedikamente darstellen
• Bestehende Schwangerschaft
• Stillen
• Sequentieller Brustkrebs
• Männlicher Brustkrebs
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Medikamenten und Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder einem klinischen Forschungsprojekt innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt
• Schwere und relevante Komorbidität, die mit der Anwendung von zytotoxischen Mitteln oder der Teilnahme an der Studie interagieren würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: o Nicht kompensierte chronische Herzinsuffizienz oder systolische Dysfunktion (LVEF < 55 %, CHF NYHA Klassen II-IV), o instabile, behandlungsbedurftige Arrhythmien, d.h. atriale Tachykardie mit einer Herzfrequenz ≥ 100/min in Ruhe, signifikante ventrikulare Arrhythmie (ventrikulare Tachykardie) oder hohergradiger AV-Block, o Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, die eine antianginose Medikation erfordert o Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

• Sie erhalten Neratinib in der erweiterten adjuvanten Behandlung, wie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) angegeben,
• Sie haben das Aufklärungsmaterial (EM) erhalten,
• Sie haben gemäß den örtlichen Vorschriften ihre Zustimmung erteilt haben.

Sonstiges

Kontaktpersonen

sandra.scher@uk-koeln.de

Ausschlusskriterien

keine

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

Einschlusskriterien

In diese Studie werden nur Patientinnen eingeschlossen, die folgende Kriterien erfüllen:

• Alter>18Jahre
• Schriftlich dokumentierte Einwilligung zur Teilnahme an der Studie
• Patientinnen, die in der Lage sind, die Studienanweisungen zu befolgen und die erforderlichen Studienvisiten einzuhalten (Compliance)
• Patientinnen mit neu diagnostiziertem, primär invasivem Her2neu positiven-Mammakarzinom ohne Fernmetastasierung mit Indikation zur neoadjuvanten Chemotherapie
• cT1-cT4
• Nodal-negativ und Nodal-positiv
• G1-G3
• Jeglicher histologische Subtyp
• ECOG ≤ 2
• Patientinnen mit ausreichender Organfunktion: absolute Neutrophile ≥ 1,5 x10⁹/L; Hämoglobin ≥ 8 g/dL; Thrombozytenzahl ≥ 75 x10⁹/L; AST/ALT ≤ 5x des Normwertes; ᵞ-GT ≤ 5x des Normwertes; Kreatinin im Normbereich oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min
• Frauen in gebärfähigem Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden

Sonstiges

Art der Prüfung (bei Arzneimitteln: Phase?)

1. a) diagnostische Prüfung?            Ja
2. b) therapeutische Prüfung?           Nein
3. c) Verträglichkeitsprüfung?          Nein
4. d) epidemiologische Prüfung? Nein
5. e) sonstige Prüfung?                         Nein

Finden folgende Bestimmungen Anwendung?

1. a) Arzneimittelgesetz?                       Nein
2. b) Medizinproduktegesetz? Nein
3. c) Strahlenschutzgesetz? Ja
4. d) Röntgenverordnung? Ja
5. e) Medizingeräte-Verordnung? Ja

Kontaktpersonen

Christina.Kaiser@ukb.uni-bonn.de

Ausschlusskriterien

Ausschlusskriterien

Generelle Ausschlusskriterien:

• Alter <18 Jahre
• Kein schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie
• Patientin ist nicht in der Lage, den Umfang, die Bedeutung und die Konsequenzen dieser klinischen Prüfung zu verstehen

• Unfähigkeit der Patientin den Studienablauf zu befolgen

• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung oder Teilnahme an einer klinischen Prüfung mit Einnahme eines Prüfpräparats bis zu 30 Tage vor Teilnahme an dieser klinischen Prüfung
• ECOG > 3
• Vorliegende Schwangerschaft oder Stillzeit
• Verfehlen der laborchemischen Einschlusskriterien

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

Inclusion Criteria for the early breast cancer setting:

• Adult breast cancer patients (age ≥18 years)
• Patients with breast cancer and no evidence of distant metastases with a diagnosis not longer than 91 days before study entry
• Patients, who are able and willing to sign the informed consent form

Inclusion Criteria for the advanced/metastatic setting:

• Adult women aged ≥18 years
• Patients with the diagnosis of invasive breast cancer (in German: Mammakarzinom, as op-posed to "non-invasive"= ductales Carcinoma in situ; irrespective of status of BC, e.g. TNM, re-ceptor status etc.) and
• Patients, who are willing and able to sign the informed consent form
• Patients with metastatic or locally advanced, inoperable disease proven by clinical measures (i.e. standard imaging)

Sonstiges

Kontaktpersonen

Tanja.Fehm@med.uni-duesseldorf.de

Ausschlusskriterien

• Patients who did not sign the informed consent form
• Patients, who are not eligible for observation due to non-availability and/or severe comor-bidities as evaluated by the treating physician

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

1. Post- oder prä-/perimenopausale weibliche Patientinnen, Alter ≥18 Jahre

2. Patientinnen mussen an metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem (nichtoperablen) Brustkrebs erkrankt sein

3. Patientinnen, die sich fur eine Kombinationstherapie mit Aromatase-Inhibitor und Palbociclib eignen

4. Patientinnen, die bereits eine endokrine Therapie erhalten haben, mussen sich fur eine

Kombinationstherapie mit Fulvestrant und Palbociclib eignen

5. Erlaubt ist eine vorausgegangene Chemotherapie und/oder maximal zwei endokrine Therapielinien fur das lokal fortgeschrittene/metastasierte Mammakarzinom

6. Bei peri-/pramenopausale Patientinnen sollte die Behandlung mit einem GnRH Agonisten kombiniert werden

7. Der Tumor muss Hormonrezeptor-positiv sein

8. Der Tumor muss HER2-negative sein; entweder nachgewiesen über den immunhistochemisch ermittelten HER2 Score von 0 oder 1+ oder HER2- uber eine Insitu Hybridisierung

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus 0-2

10. Gewebe von Primartumor und einer Metastase fur die Biomarker-Bestimmung, wenn vorhanden

11. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion

12. Bei gebärfähigen Patientinnen: Negativer Serum- Schwangerschaftstest bei der Eingangsuntersuchung (at baseline). Patientin muss eine adaquate Kontrazeption anwenden (Protokoll Kapitel 6.1)

13. Abklingen aller akuten toxischen Effekte vorausgegangener Therapien, einschliesslich Bestrahlungstherapie Grade <1 (auser toxischen Effekten, die nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten gelten) sowie die komplette Erholung von chirurgischen Eingriffen

14. Unterzeichnete Einwilligungserklarung

15. Bereitschaft und Fahigkeit, CANKADO zu benutzen

16. Zugang zu Hardware: Computer und/oder Tablet und/oder Smartphone mit Internetzugang

Sonstiges

Kontaktpersonen

Tanja.Fehm@med.uni-duesseldorf.de
karin.reichert@med.uni-duesseldorf.de
melanie.kruppa@med.uni-duesseldorf.de
sandra.scher@uk-koeln.de
boris.horn@uk-koeln.de

Ausschlusskriterien

1. Bekannte Allergien gegen Aromatase-Inhibitoren, Fulvestrant, Palbociclib oder deren Hilfsstoffe

2. Kontraindikation fur Aromatase-Inhibitoren, Fulvestrant, Palbociclib oder GnRH-Agonisten (wenn prämenopausal)

3. Vorausgegangene Behandlung mit einem CDK Inhibitor

4. Patientinnen mit fortgeschrittener/metastasierter, symptomatischer, viszeraler Ausbreitung des Tumors, verbunden mit einem hohe Risiko fur zeitnahe lebensbedrohliche Komplikationen

5. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des ZNS

6. Bestehende Einnahme von Nahrungsmitteln oder Medikamenten, die bekannte starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4

7. Hohes kardiovaskuläres Risiko, einschlieslich, aber nicht beschränkt auf Herzinfarkte, schwere/instabile Angina oder schwere Arrhythmien innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneinschluss

8. Diagnose einer sekundären bösartigen Tumorerkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre vor Studieneinschluss. Ausnahmen sind ausreichen behandeltes Basalzellkarzinom, Plattenzellkarzinom oder Zervix-Karzinom in situ

9. Teilnahme an anderen klinischen Prüfungen der Phase 1-4 innerhalb von zwei Wochen vor Studienbeginn und/oder wahrend der Studiendauer, die die Einnahme von Prüfmedikation erfordern.

10. Stillende Frauen

11. Lebenserwartung < 3 Monaten

12. Bekannte Infektionen mit Humanen Immundefizienz Virus (HIV), Hepatitis B Virus (HBV) oder Hepatitis C Virus (HCV)

13. Begleitende schwere unkontrollierte systemische Erkrankungen, soziale oder psychologische Zustande, die moglicherweise mit der geplanten Behandlung und der Adharenz zum Protokoll interferiert

14. Eingeschrankte Geschaftsfahigkeit oder Geschäftsunfähigkeit

Diagnosen

Mammakarzinom, Prostatakarzinom

Einschlusskriterien

Patienten mit Brustkrebs (Stadium IV, alle Subtypen) oder kastrationsresistentem Prostatakrebs (Stadium IV) mit Knochenmetastasen welche eine antineoplastische Behandlung erhalten.
 Patienten müssen ≥ 3 Knochenmetastasen haben.
 WHO Gesundheitszustand 0-2.

Sonstiges

Kontaktpersonen

Eugen.Ruckhaeberle@med.uni-duesseldorf.de
karin.reichert@med.uni-duesseldorf.de

Ausschlusskriterien

6.2.1 Definite contraindication for denosumab (e.g. hypocalcemia [Albumin-corrected serum calcium < 2.0 mmol/l]).
6.2.2 History or current evidence of osteonecrosis of the jaw.
6.2.3 Non-healed mucosa in oral cavity (by surgery or as a side effect of any other treatment).
6.2.4 Jaw or dental conditions that require oral surgery or if surgery or invasive dental procedures are planned.
6.2.5 Prior use of denosumab for bone metastases (dose 120 mg every 4 weeks) or bisphosphonates to treat bone metastases. Patients treated with denosumab or bisphosphonates against osteopenia or osteoporosis are allowed to enter the trial if the last dose was more than 28 days before randomization.
6.2.6 Patients with known osteoporosis (T-score ≤ -2.5) at study entry (since fractures from osteoporosis are difficult to be discriminated from fractures through bone metastases).
6.2.7 Radiotherapy or surgery to the bone within the last two weeks before randomization or planned within 6 weeks after randomization.

6.2.8 Presence or history of CNS metastases or leptomeningeal disease. A MRI evaluation within 12 weeks before randomization must be performed in case of suspicious symptoms.
6.2.9 Psychiatric disorder precluding understanding of information on trial related topics, giving informed consent, filling out QoL forms.
6.2.10 Concurrent treatment in a clinical trial with SSE or SRE as primary endpoint.
6.2.11 Known hypersensitivity to trial drug or hypersensitivity to any other component of the trial drug (e.g. fructose).
6.2.12 Any concomitant drugs contraindicated for use with the trial drugs according to the approved product information.
6.2.13 Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the trial protocol.

Diagnosen

Mammakarzinom

Einschlusskriterien

Patienten mit invasiven Resttumor nach neoadjuvanter Chemotherapie und hohem Rezidivrisiko, definiert als:
HR-negativ: invasiver Resttumor > ypT1mi
HR-positiv: CPS+EG-Score ≥ 3 oder CPS+EG Score 2 und ypN+.
-Die Patienten müssen 16 Wochen lang eine neoadjuvante taxanbasierte Chemotherapie erhalten haben.
Inkl. mind. 6 Wochen Taxan
Ausnahme: bei Progress unter NACT nach mind. 6 Wochen Taxan ist eine kürzere Therapiedauer als 16 Wochen erlaubt
-Ein Abstand von weniger als 16 Wochen zwischen dem Datum der letzten Operation oder von weniger als 10 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und dem Datum der Randomisierung ist erforderlich.
-Die Strahlentherapie sollte vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt werden.
-Eine Immun-Checkpointhemmer-/Immuntherapie ist während der neoadjuvanten Therapie erlaubt.
-BRCA 1/2 mutiert, Wildtyp oder unbekannt
-Bereitschaft und Möglichkeit Gewebe bereitzustellen (zentrale prospektive HR/HER2/Ki67/TIL-Testung + Trafo)
FFPE der Biopsie vor NACT
FFPE Gewebe vom residuellen Tumor

Sonstiges

Kontaktpersonen

Stephanie.Strunk@med.uni-duesseldorf.de

Ausschlusskriterien

Patients with definitive clinical or radiologic evidence of stage IV cancer (metastatic disease) are not
eligible.
-Severe and relevant co-morbidity that would interact with the application of cytotoxic agents or the
participation in the study, including Gilbert´s disease, Crigler-Najjar-Syndrom, known hepatitis B,
hepatitis C, known HIV positivity or known autoimmune disease (other than diabetes, vitiligo, or
stable thyroid disease) and infection requiring intravenous antibiotic use within 1 week of
enrolment.
-Known or suspected congestive heart failure (>NYHA I) and/or coronary heart disease, angina
pectoris requiring antianginal medication, previous history of myocardial infarction, evidence of
prior infarction on ECG, uncontrolled or poorly controlled arterial hypertension (i.e. BP >150/90
mmHg under treatment with at maximum three antihypertensive drugs), rhythm abnormalities
requiring permanent treatment (excluding chronic atrial fibrillation not requiring a pacemaker),
clinically significant valvular heart disease, supraventricular and nodal arrhythmias requiring a
pacemaker or not controlled with medication; conduction abnormality requiring a pacemaker.
-Known allergic reactions to irinotecan.