Letzte Aktualisierung: 05.04.2023

Nicht-Kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)

GSK209012 (Zenyth-Eso)

Beendete Studien

Studieninformationen

Masterprotokoll zur Bewertung der Sicherheit und der empfohlenen Phase-2-Dosis der nächsten Generationen von autologen Enhanced NY-ESO-1/ LAGE-1a TCR Engineered Tcells, allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen Tumoren

Behandlungszentren im CIO

Ziele

Primäres Prüfziel

Auswertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Empfehlung einer Phase-2-Dosis (RP2D) von NY-ESO-1- und LAGE-1a-spezifischen T-Zellen, alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, bei HLA-A*02+-Patienten mit NY-ESO-1- und/oder LAGE-1a-positiven fortgeschrittenen Tumoren.

Sekundäre Prüfziele für die Behandlungsarme:

  • Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von NY-ESO-1 und LAGE-1a spezifischen T Zellenalleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen bei HLA-A*02+ positiven Patienten mit NY-ESO-1- und/oder LAGE-1a-positiven fortgeschrittenen Tumoren.
  • Charakterisierung des zellulären PK-Profils (zeitlicher Verlaufs von Konzentration, Expansion, Persistenz) von NY-ESO-1 und LAGE-1a-spezifischen T-Zellen, allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen
  • Bewertung des T-Zell-Transfers und der Aktivität am Tumor

Design

Phase

Phase I

Zentren

Multizentrisch

Datenerhebung

Prospektiv

Interventionsgruppen

Einarmig

Verblindung

Open Label

Erkrankung

Diagnose

CAR-T-Zell-Therapie, Nicht-Kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC), Sarkome

Diagnosenbeschreibung

Mutation

Stadium

Patienten

Alter

Einschlusskriterien

  • Die Patienten sind nur dann für die Untersuchung auf Expression der Zielstrukturen (HLA-A*02:01, A*02:05 oder A*02:06 und NY-ESO-1) geeignet, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:
  • Der Patient ist in der Lage, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben, wozu auch das Einhalten der in der Einwilligungserklärung (ICF) und im Prüfplan aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen gehört
  • Der Patient muss zu dem Zeitpunkt, zu dem die Einwilligungserklärung unterschrieben wird, mindestens 18 Jahre alt sein
  • Für die Analyse der NY-ESO-1-Antigenexpression steht eine archivierte Tumorgewebeprobe der letzten Biopsie zur Verfügung oder der Patient willigt in eine frische Biopsie ein. Die frische Biopsie und der Antigentest können nach Feststellung des HLA-Status durchgeführt werden.

Synovialsarkom:

  • Bei dem Patienten wurde ein Synovialsarkom diagnostiziert. Die Diagnose ist histologisch und durch das Vorliegen einer Translokation von SYT auf dem X-Chromosom und SSX1, SSX2 oder SSX4 auf dem Chromosom 18 bestätigt (was im Pathologiebericht als t (X;18) dargestellt sein kann)
  • Bei dem Patienten liegt ein fortgeschrittenes (metastasiertes oder nicht resezierbares) Synovialsarkom vor. Nicht resezierbar bezieht sich auf eine Tumorläsion, bei der ein glatter Exzisionsrand nur erreicht werden kann, indem es zu einer signifikanten funktionalen Einschränkung käme.

NSCLC:

  • Histologische oder zytologisch bestätigte Diagnose eines NSCLC im Stadium IV.

Überprüfung der Eignung zur Leukapherese

  • Der Patient ist in der Lage, eine unterzeichnete Einwilligungserklärung für die Studie (einschließlich der LTFU) abzugeben, einschließlich der Einhaltung der in der Einverständniserklärung zum Screening und im Prüfplan aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen.
  • Der Patient muss positiv auf die HLA-A*02:01-, HLA-A*02:05- und/oder HLA-A*02:06-Allele sein, bestimmt anhand eines validierten Tests in einem dazu bestimmten Zentrallabor
  • Der Tumor des Patienten (entweder die archivierte Tumorgewebeprobe der letzten Biopsie oder einer frische Biopsieprobe) muss von einem von GSK benannten Zentrallabor positiv auf NY-ESO 1 Expression getestet worden sein (und erfüllt die für den spezifischen Tumortyp festgelegten Schwellenkriterien).
  • Messbare Erkrankung nach RECIST v1.1
  • Anzeichen für ein radiologisches oder klinisches Fortschreiten der Erkrankung.
  • Bei Synovialsarkom: Der Patient erhält entweder derzeit eine Standardtherapie oder hat mindestens eine Standardtherapie unter Anthrazyklin-Beteiligung abgeschlossen, bzw. Anthrazyklin nicht vertragen. Patienten, die keine Kandidaten für die Einnahme von Doxorubicin sind, sollten Ifosfamid erhalten oder erhalten haben, es sei denn, sie sind auch intolerant oder nicht geeignet, Ifosfamid zu erhalten. Patienten, die eine neo-adjuvante/adjuvante Anthrazyklin- oder Ifosfamid-basierte Therapie erhalten haben und bei denen innerhalb von 6 Monaten eine Progression mit Metastasen eingetreten ist, sind geeignet.
    ANMERKUNG: Patienten, die eine (Radio)chemotherapie nicht vertragen, sind ENTWEDER aufgrund eines schlechten Funktionsstatus nicht für die Anwendung einer Chemotherapie geeignet ODER die Chemotherapie musste wegen einer Toxizität mit dem Grad ≥3 abgebrochen ODER es musste eine Dosismodifizierung vorgenommen werden UND/ODER der Patient musste zur Linderung der Auswirkungen der Toxizität außerplanmäßig hospitalisiert werden [Van Abbema, 2019].
  • Bei NSCLC: Der Patient wurde mit einer PD-1/PD-L1-Checkpointinhibitor und Platin-basierten Kombinationschemotherapie behandelt oder war für die Behandlung nicht geeignet. NSCLC-Patienten, die eine genetische Aberration aufweisen, für die es eine zielgerichtete Therapie gibt (z.B. BRAF, ALK/ROS1, usw.) müssen zuvor mit einer zielgerichteten Standardtherapie (SOC) gemäß den Empfehlungen des NCCN oder äquivalenter Richtlinien auf Länderebene (z.B. ESMO, NICE, etc.) behandelt worden sein oder diese nicht vertragen haben
  • Linksventrikuläre Auswurffraktion ≥45% ohne Nachweis eines klinisch signifikantenPerikarderguss oder entsprechend lokaler Leitlinien
  • Der Patient ist für eine Leukapherese geeignet und weist einen angemessenen venösen Zugang für die Entnahme der Zellen auf
  • Der Patient muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Tag der Leukapherese und vor Tag 1 der Lymphodepletion eine angemessene Organfunktion und Anzahl der Blutzellen aufweisen, definiert gemäß der in der folgenden Tabelle angegebenen Laborwerten.
  • Männer oder Frauen: Männer bzw. Frauen müssen den örtlichen Bestimmungen für Empfängnisverhütungsmethoden bei Patienten an klinischen Studien entsprechende Empfängnisverhütungsmethoden anwenden.
  • Bei gebärfähigen Patientinnen muss das negative Ergebnis eines Urin- oder Serumschwangerschaftstests vorliegen

Überprüfung der Eignung zur Behandlung

  • Dokumentierter radiologischer Nachweis des Progresses unter der vorhergehenden Therapielinie.
  • Innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion muss zwingend eine Biopsie (Exzisions-, Inzisions- oder Kernbiopsie) von nicht im Zielbereich liegendem Tumorgewebe erfolgen (wenn die Entnahme einer frischen Biopsie nicht machbar ist, sind andere Optionen inkl. archiviertes Tumorgewebe (FFPE Block vorzugsweise innerhalb von 90 Tagen vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion nach dem Ermessen des Medical Monitors oder seines Vertreters möglich). Bei Patienten, bei denen eine frische Biopsie für die Antigenexpression gewonnen bei der Voruntersuchung gewonnen wurde, kann diese verwendet werden, falls der Patient keine Überbrückungs- oder Standard-Krebstherapie erhalten hat.

Ausschlusskriterien

Ein Patient ist für die Voruntersuchung auf die Expression der Zielstrukturen (HLA-A*02:01, A*02:05 oder A*02:06 und NY-ESO-1) nicht geeignet, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

  • NSCLC mit einer genetischen Aberration, die eine zielgerichtete Therapie ermöglichen, z.B. BRAF, ALK/ROS1 oder andere gemäß Leitlinien
  • Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS). ZNS-Metastasen mit geringer ZNS-Krankheitsbelastung sind für NSCLC-Teilnehmer auf Einzelfallbasis, nach Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Absprache mit dem Medizinischen Monitor des Sponsors (oder Bevollmächtigtem) erlaubt wenn:
    a) Behandelt, asymptomatisch
    b) Klinisch stabil
    c) Keine Anamnese von Blutungen innerhalb von ZNS-Metastasen
    d) Keine Läsionen im Hirnstamm
    e) Keine unbehandelten leptomeningealen Metastasen
    f) Keine Rückenmarkkompression.
    g) Keine eskalierende antiepileptische Behandlung erforderlich
    h) Keine Behandlung mit Steroiden erforderlich
    i) Die Bestrahlung des gesamten Gehirns bei Nicht-Zielläsionen erfordert eine Auswaschungsphase von 4 Wochen, und für Zielläsionen ist eine Auswaschung von 3 Monaten erforderlich (siehe Auswaschungszeiten).
    Hinweis: Behandlung mit fokaler Strahlentherapie (z.B. Gamma Knife Radiochirurgie) mit mindestens 2-wöchiger Auswaschungszeit ist erlaubt
  • Jede andere frühere maligne Erkrankung mit Ausnahme von:
    a. Vollständig reseziertem, nicht melanomatösem Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem Carcinoma in situ (Melanoma in situ, Basalzellkarzinom, Prostatakrebs in situ, periostales Osteosarkom).
    b. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt wurden und bei denen seit 5 Jahren eine Remission vorliegt, können nach Rücksprache mit dem Medizinischen Monitor des Sponsors oder seinem Stellvertreter in die Studie aufgenommen werden.
  • Klinisch signifikante systemische Erkrankung:
    a. Schwerwiegende aktive Infektion oder signifikante kardiale, pulmonale, hepatische oder andere Organfunktionsstörung, die nach dem Urteil des Prüfers die Verträglichkeit der Studientherapie beeinträchtigen könnte oder das Risiko für Komplikationen signifikant erhöhen würde,
    ODER
    frühere oder aktive demyelinisierende Erkrankung.
  • Für NSCLC: Hat ≥3 Linien systemische Therapie erhalten.
  • Frühere Behandlung mit genetisch modifizierten NY-ESO-1-spezifischen T-Zellen, eines NY-ESO-1-Impfstoffs oder eines gegen NY-ESO-1 gerichteten Antikörpers
  • Frühere Gentherapie mit einem integrierenden Vektor.
  • Frühere allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 5 Jahre oder eine Organtransplantation

Leukapherese

Ein Patient ist für die Leukapherese nicht geeignet, wenn eines der Ausschlusskriterien 1-6 zutrifft. Außerdem ist ein Patient für die Leukapherese nicht geeignet, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft

  • Vorgeschichte einer chronischen oder (innerhalb des letzten Jahres vor der Leukapherese) rezidivierenden schweren Autoimmunkrankheit oder immunvermittelten Krankheit, die mit Steroiden oder anderen immunsuppressiven Therapien behandelt werden muss
  • Der Patient hat eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cyclophosphamid, Fludarabin oder anderen bei der Studie verwendeten Mitteln zurückgeführt werden
  • Nicht unter Kontrolle gebrachte zwischenzeitliche Erkrankung, darunter, ohne darauf beschränkt zu sein:
    a. Fortbestehende oder aktive Infektion
    b. Klinisch signifikante Herzkrankheit, definiert als Stauungsinsuffizienz der Funktionsklasse 3 oder 4 nach den Kriterien der NYHA (New York Heart Association)
    c. Nicht kontrollierte signifikante Arrhythmie
    d. Akutes Koronarsyndrom (Angina pectoris oder Myokardinfarkt) in den letzten 6 Monaten
    e. Schwere Aortenstenose, symptomatische Mitralstenose
    f. Interstitielle Lungenkrankheit (Patienten mit bestehender Pneumonitis aufgrund einer Bestrahlung sind nicht ausgeschlossen; die Patienten dürfen jedoch nicht von einer Sauerstoffgabe abhängig sein) .
  • Ungenügende Lungenfunktion mit den Parametern <40% prognostiziert (forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde [FEV1], forcierte Vitalkapazität [FVC], Gesamtlungenkapazität [TLC], pulmonale Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid [DLCO])

Derzeit aktive Leber- oder Gallenkrankheit (mit Ausnahme des Gilbert-Meulengracht-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine, Lebermetastasen oder einer ansonsten stabilen chronischen Leberkrankheit gemäß der Beurteilung des Prüfers).

ANMERKUNG: Eine stabile chronische Lebererkrankung sollte in der Regel anhand des Fehlens von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen, persistierendem Ikterus oder Zirrhose definiert werden.

  • QTc > 480 ms
    ANMERKUNGEN:
    QTc ist das automatisch oder manuell ausgewertete, gemäß der Formel von Bazett (QTcB), von Fredericia (QTcF) und/oder einem anderen Verfahren hinsichtlich der Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall.
    Zur Berechnung der QTc für einen einzelnen Patienten sollte nur eine bevorzugte Formel verwendet werden; mehrere Formeln sollten nicht verwendet werden.
    Für die Zwecke der Datenauswertung wird die QTcB-, die QTcF-, eine andere Formel zur Korrektur des QT-Werts oder ein aus den verfügbaren QTc-Werten zusammengesetzter Wert verwendet. Dies ist im Berichts- und Analyseplan (Reporting and Analysis Plan, RAP) festgelegt.
  • Bei dem Patienten liegt eine bekannte psychiatrische oder auf Substanzmissbrauch zurückzuführende Störung vor, die seine Zusammenarbeit hinsichtlich der Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde
  • Beim Patienten liegt eine aktive Infektion mit HIV, HBV, HCV, EBV, CMV, Syphilis oder HTLV gemäß der nachfolgenden Definition vor:
    • Positive Serologie auf HIV
    • Aktive Hepatitis-B-Infektion, nachgewiesen anhand des Tests auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen. Bei Patienten mit einem negativen Testergebnis auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen, aber einem positiven Ergebnis auf den Hepatitis-B-Kernantikörper darf keine Hepatitis-B-DNA nachweisbar sein und sie müssen eine Prophylaxe gegen eine Virusreaktivierung erhalten.
    • Aktive Hepatitis-C-Infektion, nachgewiesen anhand des Tests auf Hepatitis-C-RNA. Bei Patienten mit einem positiven Testergebnis auf HCV-Antikörper wird eine RT-PCR oder ein DNA-Test auf HCV-RNA durchgeführt. Ist das Testergebnis HCV-Antikörper-positiv, wird die Eignung auf der Grundlage eines negativen RNA-Werts bei der Voruntersuchung (Screening) bestimmt.
    • Positives Testergebnis auf Syphilis (Spirochäten)
    • Positive Serologie auf HTLV 1 oder 2;
    • Aktive Epstein Barr Virus (EBV) Infektion. Patienten mit einem positiven EBV-IgG-Test, benötigen ein negatives Ergebnis durch einen PCR-Test, um für die Studie in Frage zu kommen.
  • Schwangere oder stillende Frauen (wegen des Risikos für den Fötus oder das Neugeborene).
  • Frühere/Begleittherapie:
    TMF-13779299 CONFIDENTIAL
    209012
    19
    a. Zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung müssen durch eine frühere Behandlung verursachte Toxizitäten den Grad ≤1 gemäß den CTCAE-Kriterien (Version 5.0) aufweisen (ausgenommen sind klinisch nicht signifikante Toxizitäten wie Alopezie oder Vitiligo). Patienten mit Toxizitäten mit dem Grad 2, die als stabil oder irreversibel angesehen werden (z.B. chemotherapiebedingte Arthritis oder Tendinitis, Hautverfärbungen oder Erythem), können in die Studie aufgenommen werden.
    b. Andere Linien einer Standardtherapie sind nur erlaubt, wenn die in der obigen Tabelle beschriebenen Leitlinien und Auswaschphasen eingehalten
  • In der Erprobung befindliche Behandlung innerhalb von vier Wochen oder 5 Halbwertszeiten (maßgeblich ist der kürzere Zeitraum) vor der Leukapherese. Bei in der Erprobung befindlichen Impfstoffen (neben den NY-ESO-1-Impfstoffen, die nicht erlaubt sind) muss die in der Tabelle angegebene Auswaschzeit eingehalten werden. Ausnahmen von dieser Regel müssen vom Prüfer in Abstimmung mit dem Medizinischen Monitor des Sponsors (oder seinem Stellvertreter) bewertet werden HINWEIS: Zwischen der Leukapherese und dem Therapiestart ist keine Behandlung mit einer in der Erprobung befindlichen Medikation erlaubt.
  • Strahlentherapie, bei der die Lunge (V20 über 30% Lungenvolumen) oder >25% Knochenmarksexposition oder die mittlere Herzdosis >20Gy innerhalb von 3 Monaten eingesetzt wird:
    a. Bei einer geringeren Strahlendosis in der Lunge/Mediastinum als angegeben, die innerhalb von 4 Wochen verabreicht wird.
    b. Eine Elektronenstrahl-Bestrahlung oberflächlicher Strukturen im Brustkorb ist zulässig.
    c. Für die palliative Bestrahlung von Nicht-Zielorganen mit Ausnahme der Lunge und des Mediastinums gibt es keine Auswaschungszeit.

Lymphozytendepletion und Studienbehandlung

Ein Patient ist für die Lymphozytendepletion oder die Studienbehandlung nicht geeignet, wenn eines der Ausschlusskriterien 1-18 zutrifft. Zu beachten ist insbesondere, dass vor Beginn der Lymphozytendepletion zwingend erforderliche Einschränkungen hinsichtlich der Auswaschzeiten eingehalten werden müssen (siehe Tabelle S. …). Darüber hinaus ist ein Patient für die Lymphozytendepletion oder die Studienbehandlung nicht geeignet, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

  • Eine unterstützende Strahlentherapie hat >25% des Knochenmarks betroffen
  • Der Patient hat innerhalb von 3 Wochen vor der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion eine zytotoxische Behandlung erhalten.
  • Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder einer anderen immunsuppressiven Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion.
  • Innerhalb von 3 Monaten vor der Lymphozytendepletion wurden bei dem Patienten Zielläsionen für das Tumorstaging mit einer Strahlentherapie behandelt. Eine Läsion mit nicht eindeutiger Progression kann unabhängig von dem seit der letzten Strahlendosis vergangenen Zeitraum als Zielläsion gelten.
  • Der Patient hat innerhalb von 2 Monaten einen Krebsimpfstoff erhalten, ohne dass ein Tumoransprechen vorliegt. Der Patient sollte ausgeschlossen werden, wenn seine Tumorerkrankung auf einen in den letzten 6 Monaten verabreichten Prüfimpfstoff anspricht
  • Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor der Lymphozytendepletion einen Lebendimpfstoff erhalten
  • Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor der Lymphozytendepletion eine Immuntherapie erhalten (Behandlung mit monoklonalen Antikörpern oder Checkpoint-Inhibitoren).
  • Bei dem Patienten wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung eine große Operation durchgeführt

Therapie

Intervention

  • Die Teilnehmer erhalten GSK3901961 bzw. GSK3845097 nach Abschluss der lymphdepletierenden Chemotherapie.

Substanz

Sonstiges

Zuständige Gesamtstudie

Sponsor

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Leiter der klinischen Prüfung (LKP)

PD Dr. Philipp Ivanyi

Studiengruppen/-zentrale

Kontakt Klinische Studien

CIO Aachen: Uniklinik RWTH Aachen, +49 (0) 241 80-85490

CIO Bonn: Uniklinik Bonn, +49 (0) 228 287-16036

CIO Köln: Uniklinik Köln, +49 (0) 221 478-0

CIO Düsseldorf: Uniklinik Düsseldorf, +49 (0) 211 81-04150 (Mo-Do)