Männliche oder weibliche Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) mindestens 18 Jahre alt sein.

HER2-positiv (IHC 3+ oder IHC 2+ ISH-positiv) in einer Tumorbiopsie, nachgewiesen durch einen prospektiven zentralen Test an der Gewebeprobe des Primärtumors oder des metastasierten Tumors.

Vom Zentrallabor bestätigter PD-L1-CPS-Wert von ≥ 1, ermittelt anhand der PD-L1-Expression in der Gewebeprobe des Primärtumors oder des metastasierten Tumors.

Bereitstellung einer Tumorgewebeprobe aus einer kürzlich durchgeführten Biopsie, die für HER2- und PD-L1-Tests geeignet ist.

Bisher unbehandeltes, inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des Magen-Ösophagus-Übergangs (GEJ).

WHO- oder ECOG-PS von 0 oder 1 ohne Verschlechterung in den zwei Wochen vor dem Tag der ersten Verabreichung.

Vorhandensein einer messbaren Zielerkrankung, die vom Prüfer gemäß RECIST v1.1 beurteilt wurde. Tumorläsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei diesen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.

Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, wie beschrieben. Alle Parameter müssen die aktuellsten verfügbaren Ergebnisse sein.

Hinweis: Eine Transfusion (Erythrozyten oder Thrombozyten) oder die Verabreichung von G-CSF ist innerhalb von 14 Tagen vor dem Tag der Beurteilung der Knochenmarkfunktion sowie zu jedem Zeitpunkt nach diesem Tag und vor C1D1 nicht zulässig.

Die Lebenserwartung muss mindestens 6 Monate betragen.

LVEF ≥ 55 % innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung. Teilnehmer mit einer Ejektionsfraktion von 50 % bis 54 % können nach Rücksprache mit dem Sponsor, nach Konsultation der Kardiologie und nach medizinischer Optimierung dennoch teilnahmeberechtigt sein.

Ausreichende Auswaschphase der Behandlung vor der Randomisierung.

Die Teilnehmerinnen müssen ≥ 30 kg wiegen.

Nachweis des postmenopausalen Status oder eines negativen Serum-Schwangerschaftstests für FOCBP, die sexuell aktiv mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sind. Bei FOCBP muss bei der Screening-Untersuchung ein negatives Ergebnis des Serum-Schwangerschaftstests (der Test muss eine Sensitivität von mindestens 25 mIU/mL aufweisen) vorliegen, ebenso wie ein negativer β-HCG-Schwangerschaftstest im Urin vor jeder Verabreichung der Studienintervention.

FOCBP, die sexuell aktiv mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sind, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention oder gemäß den Verschreibungshinweisen für die vom Prüfer gewählte Therapie fortzusetzen, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Nicht alle Verhütungsmethoden sind hochwirksam. Es wird dringend empfohlen, dass nicht sterilisierte männliche Partner von FOCBP während der Studiendauer und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention oder gemäß den Anforderungen der Packungsbeilage für die vom Prüfer gewählte Therapie – je nachdem, welcher Zeitraum länger ist – ein Kondom

in Kombination mit einem Spermizid verwenden.

 Eine vollständige heterosexuelle Enthaltsamkeit während der gesamten Studiendauer und der Auswaschphase des Wirkstoffs ist eine akzeptable Verhütungsmethode, sofern sie dem gewohnten Lebensstil der Teilnehmerin entspricht (die Dauer der klinischen Studie ist dabei zu berücksichtigen); eine periodische oder gelegentliche Enthaltsamkeit, die Rhythmusmethode und die Rückzugsmethode sind jedoch nicht akzeptabel.

Weibliche Teilnehmerinnen dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während der gesamten Studiendauer sowie für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention oder gemäß den Angaben in der Fachinformation für die

vom Prüfer gewählte Therapie – je nachdem, welcher Zeitraum länger ist – keine Eizellen spenden oder für den Eigenbedarf entnehmen. Sie sollten während dieser Zeit auf das Stillen verzichten. Die Konservierung von Eizellen kann vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden.

Nicht sterilisierte männliche Teilnehmer, die sexuell aktiv mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sind, müssen vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention oder gemäß den Angaben in der Fachinformation für die

vom Prüfer gewählte Therapie ein Kondom mit Spermizid verwenden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Vollständige heterosexuelle Enthaltsamkeit während der gesamten Studiendauer und der Arzneimittel-Ausspülphase ist eine akzeptable Verhütungsmethode, sofern sie dem gewohnten Lebensstil des Teilnehmers entspricht; periodische oder gelegentliche Enthaltsamkeit, die Rhythmusmethode und die Rückzugsmethode sind jedoch nicht akzeptabel. Es wird dringend empfohlen, dass die Partnerinnen männlicher Teilnehmer während dieses Zeitraums ebenfalls mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Darüber hinaus sollten männliche Teilnehmer während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention oder gemäß den Angaben in der Fachinformation für die vom Prüfer gewählte Therapie – je nachdem, welcher Zeitraum länger ist – darauf verzichten, ein Kind zu zeugen. Männliche Teilnehmer sollten vom Zeitpunkt des Screenings bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention oder gemäß den Anforderungen der Fachinformation für die vom Prüfer gewählte Therapie – je nachdem, welcher Zeitraum länger ist – auf das Einfrieren oder die Spende von Sperma verzichten. Die Konservierung von Sperma kann vor der Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen werden.

Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der ICF und in diesem CSP aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen beinhaltet.

Vorlage einer unterzeichneten und datierten schriftlichen ICF vor der Durchführung aller studienspezifischen Pflichtmaßnahmen, Probenahmen und Analysen.

Fehlende physiologische Integrität des oberen Gastrointestinaltrakts.

Bekannter partieller oder vollständiger DPD-Enzymmangel, nachgewiesen durch lokale oder zentrale Laboruntersuchungen, wobei diese Untersuchungen nur in Regionen erforderlich sind, in denen dies dem Standard der Versorgung (SoC) entspricht. Für Teilnehmer, bei denen die Untersuchung dem Standard der Versorgung entspricht und deren DPD-Status unbekannt ist, stehen zentrale Untersuchungen zur Verfügung. In Regionen, in denen DPD-Untersuchungen nicht dem Standard der Versorgung entsprechen, ist die lokale Praxis zu befolgen.

Kontraindikation gegen Pembrolizumab oder Trastuzumab, Kontraindikationen gegen eine Behandlung mit Fluoropyrimidin (5-FU und Capecitabin) oder Platin (Cisplatin und Oxaliplatin) gemäß der lokalen Zulassungsinformation.

Vorgeschichte einer anderen primären Malignität, mit Ausnahme von Malignitäten, die mit kurativer Absicht behandelt wurden, bei denen innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis der Studienintervention keine aktive Erkrankung bekannt ist und die ein geringes Rezidivrisiko aufweisen. Ausnahmen umfassen auch ausreichend resezierte Basalzellkarzinome oder Plattenepithelkarzinome der Haut, Lentigo maligna, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder ausreichend behandelte In-situ-Erkrankungen ohne Anzeichen einer Erkrankung.

Anhaltende Toxizitäten aufgrund einer früheren Krebsbehandlung, ausgenommen Alopezie, die sich noch nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert verbessert haben.

Eine Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen dürfen, sofern sie asymptomatisch, behandelt und stabil sind und keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva erfordern, in die Studie aufgenommen werden, sofern sich die Patienten von den akuten toxischen Wirkungen der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Ganzhirnbestrahlung oder der Behandlung der Rückenmarkskompression und der Randomisierung in die Studie müssen mindestens zwei Wochen vergangen sein.

Leidet an chronischer oder aktiver Hepatitis C.

Leidet unter Substanzmissbrauch oder anderen Erkrankungen wie klinisch signifikanten kardialen

oder psychischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme des Teilnehmers an der klinischen Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.

Teilnehmer mit einer Anamnese eines Myokardinfarkts (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie, symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II bis IV) oder einer klinisch signifikanten Arrhythmie.

Teilnehmer mit Troponinwerten über dem oberen Normwert (ULN) beim Screening (gemäß Herstellerangaben) und ohne myokardiale Symptome sollten vor der Aufnahme in die Studie kardiologisch untersucht werden, um einen Myokardinfarkt auszuschließen.

QTcF-Verlängerung auf > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer), basierend auf dem Durchschnitt der drei 12-Kanal-EKG-Aufnahmen beim Screening.

Teilnehmer mit angeborenem Long-QT-Syndrom und solche mit einer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung im Zusammenhang mit anderen Medikamenten, die ein Absetzen dieses Medikaments erforderlich machte.

Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen, die eine chronische Behandlung mit Steroiden oder anderen immunsuppressiven Therapien erfordern.

Lungenkriterien: (Nicht-infektiöse) ILD/Pneumonitis in der Anamnese, aktuelle ILD/Pneumonitis oder

wenn der Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis bei der bildgebenden Untersuchung im Rahmen des Screenings nicht ausgeschlossen werden kann. Lungenspezifische, klinisch relevante Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf jegliche zugrunde liegende Lungenerkrankung. Vorangegangene Pneumonektomie (vollständige).

Nach Einschätzung des Prüfers jegliche Anzeichen von Erkrankungen, die es nach Ansicht des Prüfers unerwünscht machen, dass der Teilnehmer an der Studie teilnimmt, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden.

Jede aktive nichtinfektiöse Hauterkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert.

Ein Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der eine Drainage, einen Peritoneal-Shunt oder eine CART erfordert.

Frühere schwere Toxizität, die nach Einschätzung des Prüfers klinisch signifikant ist und während der früheren Exposition des Teilnehmers gegenüber einem der in der Studie in Kombination zu verwendenden Medikamente beobachtet wurde.

Vorgeschichte einer der folgenden Erkrankungen: arzneimittelinduzierte schwere kutane Nebenwirkung.

Teilnehmer mit einer bekannten Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber einem der als Studienintervention verwendeten Arzneimittel oder einem der Hilfsstoffe des Produkts oder mit einer Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper.

Vorherige Exposition ohne ausreichende Auswaschphase vor der Randomisierung.

Vorherige Exposition gegenüber anderen HER2-gerichteten Therapien, ADCs oder therapeutischen Krebsimpfstoffen.

Jede begleitende Krebsbehandlung mit Ausnahme von Inhibitoren des Rezeptoraktivators des nukleären Faktors kappa-B (RANKL). Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist zulässig.

Pflanzliche und natürliche Heilmittel, die zur immunmodulierenden Behandlung eingesetzt werden.

EGFR-TKIs dürfen nicht gleichzeitig verabreicht werden und sollten in den 90 Tagen nach der letzten Dosis von Rilvegostomig mit Vorsicht angewendet werden.

Ein größerer chirurgischer Eingriff oder eine erhebliche traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention oder die zu erwartende Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studie.

Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention.

Vorgeschichte einer allogenen Gewebe- oder Organtransplantation.

Vorherige Randomisierung in der vorliegenden Studie oder in einer früheren T-DXd- oder Rilvegostomig-Studie, unabhängig von der Zuordnung zu einem Interventionsarm.

Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, bei der in den letzten 6 Monaten vor der Randomisierung eine Studienintervention oder ein Prüfprodukt verabreicht wurde, oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder um die Nachbeobachtungsphase einer interventionellen Studie.

Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).

Einschätzung des Prüfers, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass er die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.

Teilnehmerinnen, die derzeit schwanger sind (durch einen positiven Schwangerschaftstest bestätigt) oder stillen, sowie Teilnehmerinnen, die eine Schwangerschaft planen.

Pembrolizumab + Trastuzumab + Chemotherapie Rilvegostomig + Trastuzumab + Chemotherapie