Nachweis der Überlegenheit von Volrustomig gegenüber Placebo durch Bewertung der Gesamtüberlebenszeit (OS) bei allen randomisierten Teilnehmern.

Schätzung der Wirksamkeit von Volrustomig gegenüber Placebo durch Bewertung der Gesamtansprechrate (ORR) bei allen randomisierten Teilnehmern. Schätzung der Wirksamkeit von Volrustomig gegenüber Placebo hinsichtlich der Ansprechdauer (DoR) bei allen randomisierten Teilnehmern. Die Wirksamkeit von Volrustomig im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der TFST bei allen randomisierten Teilnehmern abschätzen. Die Wirksamkeit von Volrustomig im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der PFS2 bei allen randomisierten Teilnehmern abschätzen. Die Wirksamkeit von Volrustomig im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der PFS durch BICR bei allen randomisierten Teilnehmern abschätzen. Abschätzung der Wirksamkeit von Volrustomig im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der Inzidenz lokaler Progression und Fernmetastasen als erstes dokumentiertes Progressionsereignis bei allen randomisierten Teilnehmern. Bewertung der Pharmakokinetik von Volrustomig. Untersuchung der Immunogenität von Volrustomig. Bewertung des Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils von Volrustomig im Vergleich zu Placebo. Bewertung der von den Teilnehmern berichteten krankheitsbezogenen Symptome bei Teilnehmern, die mit Volrustomig behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo. Bewertung der von den Teilnehmern berichteten körperlichen Funktionsfähigkeit bei Teilnehmern, die mit Volrustomig behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo. Bewertung des von den Teilnehmern berichteten allgemeinen Gesundheitszustands/der Lebensqualität bei Teilnehmern, die mit Volrustomig behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo.

1. Die Teilnehmerinnen müssen zum Zeitpunkt der Voruntersuchung mindestens 15 Jahre alt sein. 2. Die Teilnehmerinnen müssen ein histologisch bestätigtes Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom oder adenosquamöses Karzinom des Gebärmutterhalses aufweisen und die folgenden Anforderungen erfüllen:

− FIGO 2018 Stadium IIIA bis IVA Gebärmutterhalskrebs (Anhang G), keine Anzeichen einer metastasierten Erkrankung (M0).

− Beachten Sie, dass bei einer Patientin mit FIGO 2018 Stadium IIIC1-Erkrankung die Positivität der Beckenlymphknoten durch mindestens eines der folgenden Kriterien nachgewiesen sein muss:

o Histologische Bestätigung; oder

o Zwei oder mehr Beckenlymphknoten mit einem Kurzaksen-Durchmesser von ≥ 15 mm (Axialebene) im CT oder MRT; oder

o Zwei oder mehr Beckenlymphknoten mit einem Kurzaksen-Durchmesser von ≥ 10 mm und SUVmax ≥ 2,5 mittels FDG-PET. − Beachten Sie, dass bei einer Patientin mit FIGO 2018 Stadium IIIC2 mindestens eines der folgenden Kriterien für eine positive Paraaorten-Lymphknotenbefundung vorliegen muss:

o Histologische Bestätigung; oder

o Ein oder mehrere paraaortale Lymphknoten mit einem Kurzumfangsdurchmesser von ≥ 15 mm (Axialebene) mittels CT oder MRT; oder

o Ein oder mehrere paraaortale Lymphknoten mit einem Kurzumfangsdurchmesser von ≥ 10 mm und SUVmax ≥ 2,5 mittels FDG-PET. 3. Vor Beginn einer definitiven Behandlung (CCRT) sollten folgende Verfahren zur Erststadieneinteilung durchgeführt werden:

− Becken-MRT (bevorzugt) oder CT mit intravenösem Kontrastmittel.

− Thorax- und Abdomen-CT (bevorzugt) oder MRT mit intravenösem Kontrastmittel.

− Zusätzlich wird eine PET-CT empfohlen, diese ist jedoch nicht zwingend erforderlich.

− Hirn-MRT (bevorzugt) oder CT mit intravenösem Kontrastmittel nur bei Symptomen.

− Die oben genannten Untersuchungen zur Erststadieneinteilung müssen spätestens 42 Tage vor der ersten Dosis der CCRT durchgeführt worden sein.   4. Bereitstellung einer FFPE-Tumorprobe zur Beurteilung der PD-L1-Expression, die vor der Randomisierung von einem Zentrallabor unter Verwendung des VENTANA PD-L1 (SP263)-Assays bestimmt wird. Patienten mit unbekannter PD-L1-Expression sind für die Studie nicht geeignet.

Anforderungen an die Tumorprobe: Die FFPE-Probe muss ≤ 3 Monate vor der ersten Dosis der CCRT entnommen worden sein. 5. Fähigkeit, eine unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben. 6. Die Teilnehmer müssen eine gleichzeitige Radiochemotherapie gemäß der folgenden Definition abgeschlossen haben:

a. Abschluss innerhalb von 1 bis 56 Tagen vor der Randomisierung.

b. Wöchentliche Gabe von 40 mg/m² Cisplatin über 5 bis 6 Zyklen als gleichzeitige Chemotherapie mit Strahlentherapie. Wenn die Teilnehmer die Toxizität nicht vertragen, müssen sie mindestens 4 Zyklen Cisplatin erhalten haben.

c. Die letzte Dosis Cisplatin muss vor oder gleichzeitig mit der letzten Strahlendosis verabreicht werden. Eine Konsolidierungschemotherapie nach der Bestrahlung ist nicht zulässig.

d. EBRT und Brachytherapie als Teil der Radiochemotherapie erhalten, wobei die Brachytherapie nur bei Vorliegen einer medizinischen Kontraindikation weggelassen werden kann. Die verschriebenen Strahlentherapiedosen sind wie folgt:

(i) Eine Gesamtdosis von ≥ 45 Gy für die EBRT des Beckens

(ii) Bei Anwendung einer Brachytherapie sollten normale Gewebe mit einer Rektaldosis von ≤ 75 Gy, einer Sigmoiddosis von ≤ 75 Gy und einer Blasendosis von ≤ 90 Gy begrenzt werden.

e. Es wird dringend empfohlen, dass die Teilnehmer die CCRT innerhalb von 8 Wochen abschließen. 7. Die Teilnehmer dürfen nach der CCRT keine Fortschritte gezeigt haben, wie durch die folgenden bildgebenden Untersuchungen nach Abschluss der CCRT nachgewiesen wurde:

− RECIST 1.1-Bildgebung des Brustkorbs/Abdomens mittels CT (bevorzugt) oder MRT mit intravenösem Kontrastmittel, MRT des Beckens (bevorzugt) oder CT mit intravenösem Kontrastmittel. Teilnehmer mit persistierender Erkrankung dürfen nach einer definitiven CCRT nicht für andere verfügbare Therapien mit kurativer Absicht in Frage kommen, entsprechend den lokalen Behandlungsrichtlinien auf der Grundlage individueller Nutzen-Risiko-Bewertungen durch den Prüfer. 8. WHO/ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen vor dem Screening Teil II und vor der Randomisierung. 9. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion (ohne Transfusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 14 Tagen vor den folgenden Sicherheitsbewertungen), wie unten in Tabelle 9 definiert. 10. Gewicht >35kg. 11. Weiblich; Die Verwendung von Verhütungsmitteln durch weibliche Teilnehmerinnen sollte den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für Teilnehmerinnen an klinischen Studien entsprechen; weitere Einzelheiten finden Sie in Anhang I.

Protokoll der klinischen Studie – Version 4.0/EU 3.0 AstraZeneca

Volrustomig (MEDI5752) – D7984C00002

VERTRAULICH UND URHEBERRECHTLICH GESCHÜTZT 86 von 260

Weibliche Teilnehmerinnen:

− Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Menopausenstatus unklar ist, müssen eine der für WOCBP beschriebenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie die HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls muss die HRT abgebrochen werden, um den Status nach der Menopause vor der Behandlung am Tag 1 vor jeder Verabreichung der Studienintervention zu bestätigen; weitere Einzelheiten finden Sie in Anhang I.

− Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sind, müssen ab dem Screening mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode (siehe Anhang I für Details) anwenden und sich bereit erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen für 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention fortzusetzen. Alle WOCBP müssen negative Ergebnisse eines während des Screenings Teil II (vor der Randomisierung) durchgeführten Serumschwangerschaftstests und negative Urin-/Serumschwangerschaftstests vor jeder Verabreichung der Studienintervention vorweisen.

Für AYA-Teilnehmerinnen sollte eine altersgerechte, hochwirksame Verhütungsmethode gemäß den lokalen Richtlinien und Praktiken in Betracht gezogen werden. Weibliche Teilnehmerinnen dürfen während der Studie und bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention weder stillen noch Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen lassen. 12. In der Lage, eine unterschriebene Einverständniserklärung gemäß Anhang A abzugeben, die die Einhaltung der in der ICF und in diesem CSP aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst. 13.  Vorlage einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung zur optionalen genetischen Forschung vor der Entnahme von Proben für die optionale genetische Forschung, die die Genom-Initiative unterstützt (siehe Anhang D 2).

1 Nach Einschätzung des Prüfers jeder Zustand, der die Bewertung der Studienintervention oder die Interpretation der Sicherheit der Teilnehmer oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.

2 Diagnose eines kleinzelligen (neuroendokrinen) oder muzinösen Adenokarzinoms des Gebärmutterhalskrebses (d. h. muzinös NOS, intestinaler Typ, Signet-Ring-Zelltyp, invasives stratifiziertes muzinproduzierendes Karzinom und gastrischer Typ) gemäß der WHO-Klassifikation von Gebärmutterhalskrebs aus dem Jahr 2020.

3 Nachweis einer metastasierten Erkrankung (einschließlich Metastasen in den Leistenlymphknoten, intraperitoneale Erkrankung, Lunge, Leber oder Knochen; ausgenommen Metastasen in den Becken- oder paraaortalen Lymphknoten oder der Vagina) vor der CCRT.

4 Anamnese einer anderen primären Malignität, ausgenommen:

(a) Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde, ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienintervention und mit geringem Potenzial für ein Rezidiv.

(b) Adäquat behandelter nicht-melanotischer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.

(c) Adäquat behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung. 5 Unbehandelte Toxizitäten aus vorheriger CCRT, definiert als Toxizitäten, die noch nicht auf NCI CTCAE 5.0 Grad ≤ 1 oder Ausgangswert zurückgeführt wurden. Teilnehmer mit irreversibler Toxizität, von der nach Ansicht des Prüfarztes nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Studienintervention verschlimmert wird, können einbezogen werden (z. B. Hörverlust, Alopezie und NCI CTCAE 5.0 Grad 2 periphere Neuropathie).

6 Vorerkrankung oder Vorliegen einer vesikovaginalen, kolovaginalen oder rektovaginalen Fistel.

7 Organ- oder allogene Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte. 8 Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Colitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose), systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, Pneumonitis (Vorgeschichte von ILD, medikamenteninduzierter ILD oder Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD) usw. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

(a) Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie.

(b) Teilnehmer mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die durch Hormonersatztherapie stabilisiert ist.

(c) Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert.

(d) Teilnehmer ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren vor der Aufnahme in die Studie können nach Rücksprache mit dem klinischen Studienleiter aufgenommen werden.

(e) Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch eine Diät kontrolliert wird.

9 Unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, Kardiomyopathie jeglicher Ätiologie, symptomatische Herzinsuffizienz (gemäß Definition der New York Heart Association Klasse > 2), unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt in den letzten 12 Monaten, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko für unerwünschte Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen könnten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

(d) oder aktive Hepatitis A