Untersuchung der Wirksamkeit von ONC201 in Kombination mit und nach einer Bestrahlung (im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie) bei Teilnehmern mit neu diagnostiziertem diffusem Gliom mit H3 K27M-Mutation

Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von ONC201 im Vergleich zu Placebo

Bewertung der Wirksamkeit von ONC201 in Kombination mit und nach einer Bestrahlung (im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie) anhand der RANO-HGG-Kriterien bei Teilnehmern mit neu diagnostiziertem diffusem H3 K27M-Mutation-Gliom

Bewertung des klinischen Nutzens der Behandlung mit ONC201

Bewertung der Auswirkungen von ONC201 auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (QoL) und die neurologische Funktion

Ein potenzieller Teilnehmer muss alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Teilnahme an der Studie in Frage zu kommen

1. In der Lage sein, die Studienverfahren zu verstehen und der Teilnahme an der Studie zuzustimmen, indem er eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung (durch den Teilnehmer oder einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter) und gegebenenfalls sein Einverständnis erteilt.

2. Körpergewicht ≥10 kg zum Zeitpunkt der Randomisierung.

3. Histologisch diagnostiziertes H3 K27M-mutiertes diffuses Gliom (neue Diagnose, nicht rezidivierend). Nachweis einer Missense-K27M-Mutation in einem beliebigen Histon-H3-kodierenden Gen durch lokale Untersuchung von Tumorgewebe (IHC oder NGS). (Falls vorhanden, sind ≥ 10 ungefärbte, formalinfixierte, paraffineingebettete (FFPE) Objektträger aus Tumorgewebe vorzulegen).

4. Chirurgische Resektion/Biopsie ≤ 6 Wochen vor der Randomisierung.

5. Eignung und Bereitschaft zur Standard-Strahlentherapie in der Erstlinie.

6. Mindestens eine hochwertige, kontrastverstärkte MRT ≤ 28 Tage vor der Randomisierung.
[Hinweis: Dies kann die Bestrahlungsplanungsuntersuchung sein, wenn die Qualität angemessen ist; bei Teilnehmern, die eine chirurgische Resektion hatten, muss diese Untersuchung nach der Resektion erfolgen; bei Teilnehmern, die nur eine Biopsie hatten, kann diese Untersuchung vor oder nach der Biopsie erfolgen.]

7. Karnofsky Performance Status oder Lansky Performance Status ≥ 70.

Ein potenzieller Teilnehmer, auf den eines der folgenden Kriterien zutrifft, kann nicht in die Studie aufgenommen werden:

1. Primärer Wirbelsäulentumor.

2. Diffuses intrinsisches pontines Gliom (DIPG), definiert als Tumor mit pontinem Epizentrum und diffuser Beteiligung der Pons.

3. Nachweis einer leptomeningealen Ausbreitung der Krankheit oder einer Liquordissemination.

4. Jede bekannte gleichzeitige bösartige Erkrankung.

5. Frühere Behandlung eines ZNS-Tumors.

6. Anwendung einer der folgenden Behandlungen innerhalb der angegebenen Zeiträume vor der Randomisierung:

a. ONC201 oder ONC206 zu irgendeinem Zeitpunkt.
b. Temozolomid zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Randomisierung.
c. Tumorbehandlungsfelder zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Randomisierung 
d. Chemotherapie oder Radiosensibilisatoren für Krebserkrankungen der Kopf-Hals-Region zu irgendeinem Zeitpunkt.
e. DRD2-Antagonist innerhalb des letzten 1 Monats.
f. Jede Prüftherapie innerhalb von 4 Wochen.
g. Potente/starke CYP3A4/5-Inhibitoren innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention.
h. Potente/starke CYP3A4/5-Induktoren (einschließlich enzyminduzierender Antiepileptika [EIAEDs]) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.

7. Labortestergebnisse, die einen der folgenden Parameter während des Screenings erfüllen:
a. Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/L oder Thrombozyten < 100 x 109/L.
b. Gesamtbilirubin > 1,5 x obere Grenze der Norm (ULN) (Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können mit einem Gesamtbilirubin >1,5 x ULN eingeschlossen werden, solange das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x ULN ist).
c. AST oder ALT > 2,5 x ULN.
d. Serumkreatinin > 1,5 x ULN. Wenn > 1,5 x ULN, muss die Kreatinin-Clearance > 60 mL/min/1,73 m² sein (EDTA-Radioisotopen-GFR oder 24-Stunden-Urinsammlung).

8. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der in der Formulierung der Studienintervention verwendeten Hilfsstoffe.

9. Schwangere, stillende oder schwangerschaftswillige Teilnehmerinnen, die während der Behandlung mit der Studienintervention oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis schwanger werden wollen. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen Serumschwangerschaftstest vorweisen.

10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf laufende oder aktive Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

11. Jeder andere Zustand (z. B. medizinischer, psychiatrischer oder sozialer Art), der nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Teilnehmers oder die Fähigkeit, die Studie gemäß dem Prüfplan durchzuführen, beeinträchtigen könnte.

12. QTc >480 msec

Alle Teilnehmer erhalten eine Frontline-Strahlentherapie gemäß der institutionellen Standardbehandlung.
Die Studiengruppen werden sein:

- Bestrahlung, gefolgt von einer ONC201-Erhaltungstherapie, versus
- Bestrahlung, gefolgt von einer Placebo-Erhaltungstherapie.

Die erste Dosis der Studienintervention wird so bald wie möglich nach der Randomisierung (innerhalb von 24 Stunden) im Studienzentrum verabreicht.
Die Dauer der Behandlung eines einzelnen Teilnehmers hängt vom individuellen Ansprechen, dem Fortschreiten der Krankheit und der Verträglichkeit ab.