• R-I:
  Vergleich der EFS Rate von zwei Induktionsregimen, GPOH und RAPID COJEC bei Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom.
• R-HDC:
  Vergleich der EFS Rate einer einzelnen Hochdosistherapie mit Busulfan und Melphalan (Bu-Mel) versus einer Tandem-Hochdosistherapie mit Thiotepa gefolgt von Bu-Mel bei Hochrisiko-Neuroblastom-Patienten.
• R-RTx:
  Vergleich der EFS Rate von 21,6 Gy Radiotherapie auf das präoperative Tumorbett versus 21,6 Gy Radiotherapie auf das präoperative Tumorbett und einem sequenziellen Boost auf 36 Gy auf Resttumorgewebe bei Patienten mit makroskopischer Resterkrankung nach Operation und Hochdosistherapie.

1) Ermittlung von EFS und Gesamtüberleben (OS) vom Zeitpunkt der ersten Randomisierung für die gesamte Kohorte.
2) Verständnis des Effekts der RAPID COJEC vs. GPOH Induktion auf die Metastasen während und nach der Induktion.
3) Untersuchung der Korrelation zwischen dem Ansprechen der Metastasen unter, sowie nach der Induktionstherapie und dem Überleben (EFS und OS)
4) Untersuchung des Effekts der Hochdosistherapie mit Bu-Mel vs. Thiotepa + Bu-Mel auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und OS.
5) Vergleich der Toxizität der beiden Induktions-Regime RAPID COJEC und GPOH.
6) Vergleich der akuten Toxizität und der Spätfolgen der beiden Hochdosistherapie-Regime.
7) Beschreibung der Spätfolgen von Dinutuximab beta
8) Beschreibung der Zusammenhänge der Qualität der operativen Entfernung des Primärtumors mit lokaler Kontrolle und Überleben.
9) Verständnis des Einflusses der Strahlentherapiedosis auf die Rate an Lokalrezidiven.
10) Sammlung von Daten auf ausgewählte zirkulierende Biomarker, biologische und genetische Tumoreigenschaften (siehe Labormanual) und Beschreibung des Effekts dieser Eigenschaften auf das Therapieansprechen, EFS, OS, Häufigkeit von Rezidiven und Progression.
11) Ermittlung von EFS für jede Randomisierung nach 5 Jahren, von PFS und OS jeweils nach 3 und 5 Jahren der Randomisierung.
12) Ermittlung von EFS und OS nach 3 und 5 Jahren für Patienten, die aufgrund eines unzureichenden Ansprechens am Ende der Induktionstherapie mit TEMIRI und dann Thiotepa und Bu-Mel behandelt wurden.
13) Bewertung von ctDNA zur Überwachung des Tumorstatus.
14) Prospektive Validierung der neuen internationalen Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung des Neuroblastoms.
15) Überwachung des Auftretens anderer gezielter genomischer Veränderungen im Plasma, um zukünftige Studien zu generieren.

Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom

 Stadium M der Erkrankung und Alter über 12 Monate, unabhängig vom MYCN Status (in Deutschland gilt für diese Patientengruppe eine Altersgrenze von 18 Monaten für den Studieneinschluss)
oder:
 L2, M oder Ms Neuroblastom mit MYCN Amplifikation, jedes Alter

Bei Diagnose (oder nach bis zu 21 Tagen nach einem Zyklus Chemotherapie für Patienten mit lokalisiertem Neuroblastom mit MYCN Amplifikation)
R-I Einschlusskriterien:
1) Sichere Diagnose eines Neuroblastoms nach den SIOPEN-modified International Neuroblastoma Risk Group (INRG) Kriterien.
Das Hochrisiko-Neuroblastom wird definiert als:  Stadium M Neuroblastom im Alter über 365 Tage bei Diagnose
(keine obere Altersgrenze) und Stadium Ms 12-18 Monate, jeder MYCN status*
oder
 L2, M oder Ms Neuroblastom with MYCN Amplifikation, jedes Alter
* In Deutschland werden Patienten unter 18 Monaten mit Stadium M und ohne MYCN Amplifikation nicht in die HR-NBL2 Studie eingeschlossen.
2) Keine vorausgegangene Chemotherapie (bis auf einen Zyklus Etoposid-Carboplatin oder in Deutschland oder den Niederlanden einen Zyklus des aktuellen Protokolls für Neuroblastome mit niedrigem- oder intermediärem Risiko.)
3) Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest (Urin oder Blut) innerhalb der 7 Tage vor Behandlungsbeginn haben. Sexuell aktive Patienten müssen einwilligen, akzeptable und effektive Methoden zur Empfängnisverhütung während der Therapie und ein Jahr darüber hinaus anzuwenden. Akzeptable Verhütungsmethoden sind definiert in den CTFG Guidelines
“Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials”. Stillende Patientinnen müssen einwilligen abzustillen.
4) Schriftliche Einwilligung, an der Randomisierung R-I teilzunehmen durch den Patienten oder bei minderjährigen Patienten durch die Sorgeberechtigten, sowie eine altersgerechte Zustimmung des Patienten.
5) Der Patient muss in dem Land, in dem die Behandlung stattfindet, krankenversichert sein.
6) Der Patient sollte in der Lage und damit einverstanden sein, die erforderlichen Eingriffe, Therapien und Untersuchungen durchführen zu lassen.
Im Falle der Ablehnung des Patienten oder der Sorgeberechtigten, an der Randomisierung R-I teilzunehmen sowie für den Fall, dass eine Randomisierung aufgrund von Nieren- oder Leberschäden nicht möglich ist, kann der Patient trotzdem an der HR-NBL2 Studie teilnehmen. Voraussetzung ist die Einwilligung innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Chemotherapie. Die Induktionstherapie erfolgt dann gemäß dem Standard im jeweiligen Land. Eine Teilnahme an den Randomisierungen R-HDC und R-RTx ist möglich.

Die Radomisierung für die Konsolidierungstherapie findet nach erfolgtem Staging im Anschluss an die Induktionstherapie statt. Die Resektion des Primärtumors sollte bei den Patienten, die vor der Hochdosistherapie operiert werden, ebenfalls bereits erfolgt sein.
R-HDC Einschlusskriterien:
1) - Stadium M Neuroblastom, älter als 365 Tage bei Diagnose mit jedem MYCN Status, AUSSER Patienten mit Stadium M oder Ms Neuroblastom im Alter von 12-18 Monaten mit lediglich numerischen chromosomalen Alterationen und in kompletter Remission der Metastasen am Ende der Induktion. Diese Patientengruppe wird nach der Induktionstherapie vom Protokoll ausgeschlossen. (In Deutschland sind diese Patienten primär keine Studienteilnehmer)
ODER
- L2, M oder Ms Neuroblastom mit MYCN Amplifikation
2) Alter <21 Jahre
3) Komplette Remission (CR) oder partielle Remission (PR) der Metastasen:
- Skelett: MIBG uptake (oder FDG-PET uptake bei MIBG-nicht-aviden Tumoren) in Vollremission oder SIOPEN
Score ≤ 3 und mindestens 50% Reduktion im mIBG Score (oder ≤ 3
Knochenläsionen und mindestens 50% weniger FDG-PET-avide Knochenläsionen in der Zahl für MIBG-nicht-avide Tumore).
- Knochenmark: CR oder “minimal disease” (MD)
nach den “International Neuroblastoma Response Criteria”
[Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017].
- andere Metastasen: Komplette Remission nach der Induktionstherapie und eventuellen Operation.
4) Voraussetzungen hinsichtlich Organfunktion und Allgemeinzustand:
- Leistungsstand/Leistungsstatus (Karnofsky, Lansky) ≥ 50%
- Hämatologischer Status: neutrophile Granulozyten> 0,5 x 109/L, Thrombozyten > 20 x 109/L
- Herzfunktion: Verkürzungsfraktion ≥ 28% oder Ejektionsfraktion ≥ 55% im Echokardiogramm, keine klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz. Normaler pulmonalarterieller Druck.
- Normalbefund im Röntgen Thorax und normwertige Sauerstoffsättigung.
- Abwesenheit jeglicher Toxizität ≥ Grad 3.
5) Ausreichend gesammelte Stammzellen; Minimum: 6 x 106
CD34+ Zellen/kg Körpergewicht, eingefroren in 3 separaten Fraktionen.
6) Schriftliche Einwilligung, an der Randomisierung R-HDC teilzunehmen durch den Patienten, oder bei minderjährigen Patienten durch die Sorgeberechtigten, sowie eine altersgerechte Zustimmung des Patienten. 7) Der Patient muss in dem Land, in dem die Behandlung stattfindet, krankenversichert sein.
8) Der Patient sollte in der Lage und damit einverstanden sein, die erforderlichen Eingriffe, Therapien und Untersuchungen durchführen zu lassen.
Im Falle, dass eine Teilnahme an der Randomisierung R-HDC abgelehnt wird oder nicht ausreichend Stammzellen für eine Tandem Transplantation vorhanden sind, jedoch mindestens 3 x 106 CD34+
Zellen/kg Körpergewicht vorhanden sind, im Falle, dass der Patient älter als 21 Jahre ist oder der Patient aufgrund von Nieren- oder Leber-Toxizität nicht an der Randomisierung R-HDC teilnehmen kann - in all diesen Fällen wird die Hochdosistherapie mit Bu-Mel durchgeführt. Eine Teilnahme an der Randomisierung R-RTx ist möglich.

Im Anschluss an die Hochdosistherapie und Tumorresektion wird ein Restaging zur Evaluation der Primärtumorregion vorgenommen:
- Alle Patienten ohne makroskopische Resterkrankung erhalten eine 21,6 Gy Bestrahlung des präoperativen Tumorbettes.
- Im Falle einer lokalen makroskopischen Resterkrankung, können Patienten an der Randomisierung R-RTx teilnehmen, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:
1) keine Hinweise auf eine Erkrankungsprogression nach der Hochdosistherapie
2) Intervall zwischen der letzten ASCR und der Radiotherapie muss zwischen 60 und 90 Tagen betragen.
3) Leistungsstand/Leistungsstatus (Karnofsky, Lansky) ≥ 50%.
4) Hämatologische Regeneration: Neutrophile Granulozyten >0.5x109/L, Thrombozyten > 20x109/L.
5) Schriftliche Einwilligung, an der Randomisierung R-RTx teilzunehmen durch den Patienten, oder bei minderjährigen Patienten durch die Sorgeberechtigten, sowie eine altersgerechte Zustimmung des Patienten. 6) Der Patient muss in dem Land, in dem die Behandlung stattfindet, krankenversichert sein.
7) Der Patient sollte in der Lage und damit einverstanden sein, die erforderlichen Eingriffe, Therapien und Untersuchungen durchführen zu lassen. Im Falle einer Ablehnung der Randomisierung, erfolgt eine Bestrahlung von 21,6 Gy auf das präoperative Tumorbett und Fortführung der weiteren Therapie im Protokoll.

Hauptausschlusskriterium spezifisch für die Randomisierung R-I (RAPID COJEC/GPOH):
1) Abflussbehinderung der Harnwege
2) Schwere Rhythmusstörung, Herzinsuffizienz, vorbestehender Myokardinfarkt, akute inflammatorische Erkrankung des Herzens
3) Schwere periphere Neuropathie
4) Demyelinisierende Form des Charcot-Marie-Tooth Syndroms
5) Hörstörung
6) Gleichzeitige prophylaktische Einnahme von Phenytoin
7) Kardiorespiratorische Erkrankung, die eine Hyperhydrierung ausschließt

Hauptausschlusskriterien für alle Randomisierungen (R-I, R-HDC und R-RTx):
1) Jede Nichterfüllung der Einschlusskriterien von R-I, R-HDC oder R-RTx führt dazu, dass der Patient nicht in die jeweilige Randomisierung eingeschlossen werden kann. Trotzdem bleiben die Patienten in der Studie, erhalten für das betreffende Therapieelement die Standardtherapie und können potenziell für weitere Randomisierungen eingeschlossen werden.
2) Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3.0 x des oberen Grenzwertes und Serumbilirubin > 1.5 x des oberen Grenzwertes (Toxizität ≥ Grad 2). Im Falle einer Toxizität über Grad 2 bitten wir Sie, den „National Coordinating Investigator“ zu kontaktieren, um die Möglichkeit eines Einschlusses individuell zu diskutieren.
3) Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance und/oder GFR < 60
ml/min/1.73m² (Toxizität ≥ Grad 2). Falls die GFR < 60ml/min/1.73m² liegt, bitten wir Sie, den „National Coordinating Investigator“ zu kontaktieren, um die Möglichkeit eines Einschlusses individuell zu diskutieren.
4) Atemnot in Ruhe und/oder Sauerstoffsättigung <95% bei Raumluft.
5) Jede unkontrollierte zwischenzeitliche Erkrankung oder Infektion, die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde.
6) Patienten die unter einer Vormundschaft stehen oder sich von Rechts wegen unter Freiheitsentzug befinden oder nicht-einwilligungsfähig sind, können nicht an der Studie teilnehmen.
7) Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Verabreichung eines Prüfpräparates.
8) Gleichzeitige Verabreichung einer Gelbfieberimpfung oder anderer Lebendimpfungen.
9) Bekannte Erdnuss- oder Sojaallergie
10) Chronisch entzündliche Darmerkrankungen und/oder Darmverschluss
11) Schwangere oder stillende Frauen
12) Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Studienmedikamenten
13) Begleitende Anwendung von Johanniskraut

Ausschlusskriterien spezifisch für die Randomisierung R-HDC
Patienten mit einem unzureichenden metastatischen Ansprechen am Ende der Induktionstherapie (SIOPEN-Score >3 oder Ansprechen von weniger als 50% des SIOPEN mIBG-Score oder bei einem nicht mIBG-aviden Tumor eine Abnahme der sichtbaren Läsionen um weniger als 50% oder mehr als 3 verbleibende Läsionen auf dem FDG PET-Scan) sind nicht für die R-HDC geeignet.

Induktionschemotherapie (Randomisierung R1); Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzell-Rescue (Randomisierung R2); Strahlentherapie des Primärtumors (Randomisierung R3), Immuntherapie mit Dinutuximab beta / Isotretionin