Nachweis der Nichtunterlegenheit beim Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit

Ph+ ALL und molekularer CR, die mit Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), Chemotherapie

(Chemo) im Wechsel mit Blinatumomab (Blina) (TKI-Chemo-Blina) im Vergleich zur

sofortigen Stammzelltransplantation (SZT) behandelt werden 

 Vergleich der Rate der molekularen Komplettremissionen (MolCR) nach Induktion

und erster Konsolidierung mit Chemotherapie und Ponatinib (Pona) gegenüber

Imatinib (Ima) 

Weitere sekundäre Ziele: 

Bewertung 

-der molekularen CR-Rate nach Blina bei Patienten mit molekularem Versagen

(MolFail)

 des OS in Untergruppen im Vergleich zu Gruppen aus früheren GMALL-Studien 

-der Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlungselemente 

-von Lebensqualität (QoL), von Patienten-berichteten unerwünschten

Ereignissen (PRAE) und Komorbiditäten 

Explorative Ziele: 

Bewertung der biologischen und prognostischen Bedeutung der minimalen

Resterkrankung (MRD), die durch zwei verschiedene Marker (BCR-ABL1 vs.

IG/TCR) bestimmt wird, und Analyse des Tyrosinkinase-Domänen (TKD)-

Mutationsstatus

-De novo Ph+ ALL 

- Alter 18 - 65 Jahre 

- Keine Vorbehandlung mit Ausnahme von Kortikosteroiden ≤ 7 Tage, Standard-GMALL-Vorphase mit Dexamethason und Cyclophosphamid einschließlich

intrathekaler Therapie, Hydroxyurea, einer Einzeldosis Vincristin oder anderen

Zytostatika und Beginn der Standardinduktion bei Ph-positiver ALL (1 Dosis

Vincristin, 1 Dosis von Rituximab, 2 Dosen Dexamethason und bis zu 5 Tage

Imatinib)  

- ECOG-Performance Status ≤2 

- Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung 

-Molekulare Untersuchung auf BCR-ABL1 durchgeführt 

-Negativer Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter 

-Frauen im gebärfähigen Alter, die bereit sind, während der Studienbehandlung

und für weitere 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung 2

hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (Pearl-Index

<1%). Mann, der eine weibliche Partnerin im gebärfähigen Alter hat, die bereit

ist, während der Studienbehandlung und für mindestens weitere 3 Monate nach

der letzten Dosis der Studienbehandlung zwei hochwirksame

Verhütungsmethoden anzuwenden (Pearl-Index <1%). 

- Wirksame Empfängnisverhütung ist definiert als: Abstinenz; eine hormonelle Verhütungsmethode (Antibabypille, Intrauterinspirale,

Vaginalring, Verhütungspflaster, Depotimplantate oder Injektionen) in

Kombination mit Barrieremethoden (Kondome, Portiokappe, Diaphragma

mit Spermiziden) ; Vasektomie bei Patientinnen oder männlichen Partnern ; Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen ohne Hysterektomie

oder chirurgische Sterilisation oder Frauen ohne Menopause. Menopause

bedeutet, dass sie seit einem Jahr aus natürlichen Gründen keine

Menstruation mehr haben 

- Normale Serumspiegel > LLN (untere Grenze der Norm) von Kalium und

Magnesium oder durch Nahrungsergänzungsmittel in den Normbereich

korrigiert, bevor die erste Dosis des Studienmedikaments verabreicht wird

 Serum Lipase ≤ 1,5x ULN. Bei Serum Lipase > 1,5 x ULN muss der Wert als

klinisch nicht signifikant und nicht mit Risikofaktoren für akute Pankreatitis

assoziiert angesehen werden 

- Normales QTcF-Intervall ≤450 ms bei Männern und ≤470 ms bei Frauen 

- Unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung liegt vor 

- Teilnahme am Register der deutschen multizentrischen Studiengruppe für ALL

bei Erwachsenen (GMALL)

- Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als ALL, die innerhalb von 5

Jahren (Jahren) vor Beginn der protokollspezifischen Therapie diagnostiziert

wurden, mit definierten Ausnahmen:  Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo

maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung ; Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer

Erkrankung ; Angemessen behandeltes duktales Mammakarzinom in situ ohne

Anzeichen einer Erkrankung ; Prostata intraepitheliale Neoplasie ohne Anzeichen von Prostatakrebs 

- Kontraindikationen gegen die Anwendung von Imatinib, Ponatinib,

Chemotherapie oder Blinatumomab 

- Patient, der zuvor mit Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurde 

- Stillende Frauen 

- Bekannte eingeschränkte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden: LVEF < 40 % ;  Kompletter Linksschenkelblock ; Rechtsschenkelblock plus linker vorderer Hemiblock, bifaszikulärer Block ; Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten ventrikulären

oder atrialen Tachyarrhythmien ;  Klinisch signifikante Ruhebradykardie (< 50 Schläge pro Minute) ; Angeborenes langes QT-Syndrom oder QTcF > 470 ms bei Frauen und

>450 ms bei Männern im Screening-EKG. Wenn QTc > 470 ms bei Frauen

und >450 ms bei Männern und die Elektrolyte vor der Ponatinib-Dosierung

nicht im normalen Bereich liegen, sollten die Elektrolyte korrigiert und der

Patient dann erneut auf das QTcF-Kriterium untersucht werden. ; Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der

Studienbehandlung ; Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z. B. instabile Angina

pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck) 

- Symptomatische periphere Gefäßerkrankung 

-  Jegliche Vorgeschichte von ischämischem Schlaganfall oder transitorischen

ischämischen Attacken (TIAs) 

- Unkontrollierte Hypertriglyceridämie 

- Anamnese oder Vorhandensein einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie

Epilepsie, Krampfanfall im Kindes- oder Erwachsenenalter, Parese,

zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, schwere Hirnverletzungen, Aphasie,

Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit,

Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom, Psychose ( mit Ausnahme von

ZNS-Leukämie, die durch intrathekale Therapie gut kontrolliert wird) 

- Vorgeschichte oder aktive relevante Autoimmunerkrankung

 Bekannte Überempfindlichkeit gegen Immunglobuline oder einen anderen

Bestandteil der Formulierung des Studienarzneimittels

 Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus

(HIV) (HIV-Tests sind nicht obligatorisch) oder einer aktiven Infektion mit

Hepatitis B oder C

 Vorgeschichte einer Pankreatitis innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der

Behandlung im Rahmen der Studie 

- Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen

Studie innerhalb von 30 Tagen vor Beginn dieser Studie 

- Unzureichende Leberfunktionen, definiert als ASAT oder ALAT > 2,5-mal die

institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder > 5-mal ULN, wenn aufgrund

von Leukämie vermutet 

-  Gesamtbilirubin > 1,5-fach des institutionellen Normalwerts, es sei denn, es

wird angenommen, dass dies auf eine Organbeteiligung durch die Leukämie

oder auf M. Gilbert / M. Meulengracht zurückzuführen ist 

- Schwere Begleiterkrankungen, die eine Therapie ausschließen, z. B. schwere,

unkontrollierte akute oder chronische Infektionen 

-  Fehlende Fähigkeit zum Verständnis oder Bereitschaft zur schriftlichen

Einwilligung in die Patientenaufklärung

Kontrollintervention:

Randomisierung I: Imatinib + Chemo

Randomisierung II: SCT 

Dauer der Intervention pro Patient:

Randomisierung I: 100 Tage für beide Arme

Randomisierung II: 18 Monate (mo) vs. 3 mo (experimentell vs. Standard) 

Nachbeobachtung pro Patient:

Die Nachbeobachtungszeit der Studie beträgt mindestens 18 Monate und

höchstens 6 Jahre. 

 Stratifizierung:

Optimale Responder (MolCR): Randomisierung II

Suboptimales Ansprechen (MolFail/MolNE): Rescue mit TKI plus Blina, gefolgt von

SCT