Primäres Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Tislelizumab und Zanubrutinib bei CLL-Patienten mit Richter-Transformation in DLBCL zu beurteilen (Kohorte 1)

• Gesamtansprechrate (Overall response rate; ORR) nach der Induktionstherapie
  (nach 6 Zyklen) gemäß der überarbeiteten Lugano Klassifikation (Cheson et al, 2016)
  • Komplette Remission (CR)
  • Partielle Remission (PR)

Das sekundären Prüfziele sind

• die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus Tlislelizumab und Zanabrutinib mit Sonrotoclax bei CLL-Patienten mit Richter-Transformation in ein DLBCL zu beurteilen (Korhorte 2)
• die Sicherheit einer Kombinationstherapie aus Tlislelizumab und Zanabrutinib mit oder ohne Sonrotoclax bei CLL-Patienten mit Richter-Transformation in ein DLBCL zu beurteilen (Kohorte 1 und 2)

Patienten mit unbehandelter Richter Transformation oder Patienten, die bereits auf maximal eine RT-Therapie angesprochen haben.

• Bestätigte CLL-Diagnose gemäß den iwCLL Kriterien (Hallek M, et al., Blood 2018) [13]
• Bestätigte histopathologische Diagnose der RT 
• Ausreichende Nierenfunktion mit einer KreatininClearance ≥ 30ml/Min (errechnet nach der modifizierten Cockcroft-Gault-Formel oder direkt gemessen im 24-Stunden Sammelurin)
• NEU: Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert durch:
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm³, außer bei Patienten mit Knochenmarkbeteiligung, bei denen der ANC ≥ 500/mm³ sein muss
  • Thrombozyten ≥ 75.000/mm³, außer bei Patienten mit  Knochenmarkbeteiligung, bei denen die Thrombozytenzahl ≥ 30.000/mm³ sein muss
• Ausreichende Leberfunktion mit einem Gesamtbilirubin ≤ 2x, AST/ALT ≤ 2.5x Wert des lokalen Normalwertes, sofern nicht direkt auf die CLL oder einen Morbus Meulengracht (Gilbert’s Syndrome) zurückzuführen. In diesem Fall ist ein Gesamtbilirubin ≤ 4x und AST/ALT ≤ 5x Wert des lokalen Normalwertes erforderlich.
• Serologischer Ausschluss einer Hepatitis-B (d.h. HBsAg negativ und Anti-HBc negativ; Patienten mit positivem Anti-HBc können an der Studie teilnehmen, wenn die PCR für HBV-DNA negativ ist und 2monatlich bis zwei Monate nach der letzten Zanubrutinibgabe kontrolliert wird), des Weiteren negative Untersuchung auf Hepatitis-C-RNA und negativer HIVTest innerhalb von 6 Wochen vor der StudienRegistrierung
• Alter ≥ 18 Jahre
• ECOG Performance Status 0 bis 2, Patienten mit einem ECOG = 3 dürfen teilnehmen, wenn dieser durch die CLL selbst erklärt ist (z.B. aufgrund von einer Anämie und B-Symptomen)
• Lebenserwartung ≥ 6 Monate 
• Fähigkeit und Bereitschaft zur schriftlichen Einwilligung zur Studienteilnahme und zur Durchführung der erforderlichen Studienvisiten und anderer Protokollanforderungen

• Patienten, die nicht auf eine Erstlinientherapie der RT angesprochen haben. (z.B. primär progressive Patienten) (in Fällen, in denen eine Behandlung dringend erforderlich ist, kann eine Vorbehandlung mit Vincristin (bis zu 2 mg iv) oder Cyclophosphamid (bis zu 200 mg2 täglich für maximal 3 Tage) nach Ermessen des behandelnden Arztes vor Aufnahme oder Beginn der Studie erfolgen) 
• Patienten, die bereits mehr als eine Vortherapie erhalten haben
• Allogene Stammzellentransplantation innerhalb der letzten 100 Tage vor Therapiestart oder Anzeichen einer aktiven GVHD nach einer allogenen Stammzellentransplantation zu jeder Zeit.
• Patienten mit einer bestätigten PML
• Unkontrollierte Autoimmunreaktionen
• Andere maligne Erkrankungen neben der CLL, die einer systemischen Behandlung bedürfen
• Aktive Infektionen, die einer systemischen Behandlung bedürfen
• Das Vorliegen jeglicher Komorbidität oder anderer Beeinträchtigungen des Organsystems mit einem CIRS (cummulative illness rating scale) Wert von 4, mit Ausnahme des Augen-, Ohren-, Nasen-, Rachen oder Kehlkopforgansystems oder einer anderen lebensbedrohlichen Erkrankung, eines medizinischen Zustandes oder einer Organfehlfunktion, die nach Meinung des Prüfers die Sicherheit des Patienten oder die Absorption bzw. Verstoffwechselung der Studienmedikation beeinträchtigen könnte
• Die Notwendigkeit einer Therapie mit starken CYP3A4 Inhibitoren/Antagonisten
• Notwendigkeit der Behandlung mit phenprocoumon oder anderen Vitamin K Antagonisten.
• NEU: Bekannte aktive HIV-Infektion oder serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion widerspiegelt, wie folgt:
  • Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb). Patienten mit HBcAb, aber ohne HBsAg, sind teilnahmeberechtigt, wenn die DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) nicht nachweisbar ist (< 20 IE) und wenn sie bereit sind, sich alle 4 Wochen auf
    alle 4 Wochen auf eine HBV-Reaktivierung zu überwachen.
  • Vorhandensein von Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpern. Patienten mit HCV-Antikörpern sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-RNA nicht nachweisbar ist.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Jede unkontrollierte oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich der folgenden:
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening 
  • New York Heart Association class III or IV congestive heart failure
  • History of clinically significant arrhythmias (eg, sustained ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, torsades de pointes) 
• Schwere Blutungsstörung in der Vorgeschichte wie Hämophilie A, Hämophilie B, von Willebrand oder spontane Blutungen in der Vorgeschichte, die eine Bluttransfusion oder andere medizinische.
• Anamnese eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Schwere oder schwächende Lungenerkrankung
• Unfähigkeit, die Kapseln zu schlucken, oder Erkrankungen, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen, wie Malabsorptionssyndrom, Resektion des Magens oder des Dünndarms, bariatrisch-chirurgische Eingriffe, symptomatische entzündliche Darmerkrankungen oder teilweiser oder vollständiger  Darmverschluss
• Einnahme anderer Prüfsubstanzen, wie zum Beispiel monoclonale Antikörper oder andere experimentelle Substanzen innerhalb klinischer Studien, die die Studienmedikation innerhalb von Tagen vor StudieRegistrierung beeinflussen könnten (oder 5x die Halbwertzeit [t1/2] des Wirkstoffes, je nach dem was länger ist. 
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tislelizumab, Zanubrutinib oder einem der Inhaltsstoffe
• Schwangere Frauen und stillende Mütter (ein negativer Schwangerschaftstest wird innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn von allen gebärfähigen Frauen benötigt) 
• Zeugungsfähige Männer und Frauen, es sei denn: a. chirurgisch sterilisiert oder ≥ 2 Jahre nach Einsetzen der Menopause oder b. fähig und bereit, zwei Verhütungsmethoden während der Studienbehandlung und bis 12 Monate nach Ende der Studientherapie anzuwenden, darunter ein hocheffektives Verhütungsmittel (Pearl Index <1) und zusätzlich eine Barrieremethode
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff ≤ 28 Tagen vor Studien-Registrierung 
• Rechtsunfähigkeit
• Gefängnisinsassen oder Personen, die durch Aufsichtsbehörden oder eine Gerichtsbeschluss inhaftiert sind
• Personen, die vom Sponsor oder Prüfer abhängig sind 
   

Induktion 

Kohorte 1

Die Induktionstherapie besteht aus 6 Zyklen, jeder mit einer Dauer von 21 Tagen (Q3W). Tislelizumab wird regelmäßig zu Tag 1 eines jeden Zyklus intravenös verabreicht. Die kontinuierliche, tägliche Einnahme von Zanubrutinib beginnt ebenfalls an Tag 1 des ersten Zyklus.

Zyklus 1-6: Tag 1:                  Tislelizumab     200mg iv 

                        QD:                      Zanubrutinib     160 mg BID po

Kohorte 2

Die Indutkionstherapie besteht aus 6 Zyklen, jede mit einer Dauer von jeweils 21 Tagen (Q3W). Tislelizumab wird am Tag 1 eines jeden Zyklus intravenös verabreicht. Die kontinuierliche tägliche Verabreichung von Zanubrutinib beginnt ebenfalls am Tag 1 des ersten Zyklus. Die Ramp-up-Phase (ramp-up = langsame Dosiseskalation, bis die finale Dosis erreicht ist) für Sonrotoclax beginnt ebenfalls am ersten Tag von Zyklus 1

Zyklus 1-6:

• Tag 1: Tislelizumab 200 mg iv
• Tag 1-21: Zanubrutinib 160 mg BID po

Zyklus 1:

Sonrotoclax Start Ramp-up bis 320 mg QD po

• Tage 1-2 Sonrotoclax 2 mg (2 tabl. at 1mg)
• Tage 3-4 Sonrotoclax 5 mg (1 tabl. at 5mg)
• Tage 5-6 Sonrotoclax 10 mg (2 tabl. at 5mg)
• Tage 7-8 Sonrotoclax 20 mg (1 tabl. at 20mg)
• Tage 9-10 Sonrotoclax 40 mg (2 tabl. at 20mg)
• Tage 11-12 Sonrotoclax 80 mg (1 tabl. at 80mg)
• Tage 13-14 Sonrotoclax 160 mg (2 tabl. at 80mg)
• Tage 15-16 Sonrotoclax 320 mg (4 tabl. at 80mg)

Zyklus 2-6:

Tag 1-21 Sonrotoclax 320 mg QD po 

Konsolidierung 

Während der Konsolidierung erhalten die Patienten beide Prüfpräparate für weitere 6 Zyklen (Q3W).

Kohorte 1

Zyklus 7-12: Tag 1:                Tislelizumab     200mg iv

                           QD:                    Zanubrutinib     160 mg BID po

Kohorte 2

Cycle 7-12:

Day 1: Tislelizumab 200 mg iv

Day 1-21: Zanubrutinib 160 mg BID po

Day 1-21: Sonrotoclax 320 mg QD po

Erhaltungstherapie

Patienten mit einem Therapieansprechen nehmen beide Prüfpräparate (Patienten der Kohorte 3 alle drei Prüfmedikamente) bis zum Forstschreiten der Erkrankung, der Nicht-Toleranz oder bis zum Erhalt einer allogenen Stammzellentransplantation weiter.