TEIL A

• Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit steigender DR-01-Dosen bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem/refraktärem LGLL oder zytotoxischen Lymphomen
• Häufigkeit, Schweregrad und Zusammenhang von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) (einschließlich besonders interessanter unerwünschter Ereignisse [AESIs] und dosislimitierender Toxizitäten [DLTs]) und anderen Sicherheitsbefunden
• Ermittlung potenziell pharmakologisch optimierter Dosierungen/Behandlungsschemata für DR-01 bei Patienten mit LGLL und zytotoxischen Lymphomen

TEIL B1 und B2

• Schätzung der ORR, CR-Rate und PR-Rate auf der Grundlage krankheitsspezifischer Ansprechkriterien

TEIL A

• Schätzung der Gesamtansprechrate (ORR), der vollständigen Remissionsrate (CR) und der partiellen Remissionsrate (PR) auf der Grundlage krankheitsspezifischer Ansprechkriterien.
• Schätzung der Ansprechdauer, gemessen anhand der Ansprechdauer (DOR), des besten Gesamtansprechens (BOR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS).
  Charakterisierung des PK-Profils von DR-01.

TEIL B1 und B2

• Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der potenziell pharmakologisch optimierten Dosis/Dosierung(en) von DR-01 bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem/refraktärem LGLL oder zytotoxischen Lymphomen.
• Schätzung der Ansprechdauer, gemessen anhand der DOR, BOR, klinischen Nutzenrate (CBR), PFS, OS und Zeit bis zum Ansprechen.
• Charakterisierung des PK-Profils von DR-01.

LGLL

Zytotoxische Lymphome (In EU nur diese Diagnose) 

Einschlusskriterien (alle Patienten):

• ≥ 18 Jahre alt.
• Fähigkeit, die im Protokoll vorgeschriebenen Studienverfahren zu verstehen und einzuhalten und freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Ausreichende Funktion der wichtigsten Organe und ausreichende Gerinnungsfähigkeit.
• Weibliche Probandinnen im gebärfähigen Alter (nach der Menarche, mit intaktem Uterus und mindestens einem Eierstock, die seit weniger als einem Jahr in der Menopause sind) müssen sich bereit erklären, von der Aufnahme in die Studie bis mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis von DR-01 eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Männliche Probanden müssen sich bereit erklären, eine akzeptable wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Probanden mit LGLL müssen außerdem die Einschlusskriterien 6 und 7 erfüllen.
• Muss mindestens eine vorherige systemische Therapie abgebrochen haben.
• [...]

Krankheitsspezifische Ausschlusskriterien; LGLL und ANKL:

• Eine reaktive LGL-Lymphozytose aufgrund einer Virusinfektion oder LGL in Verbindung mit einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukämie (AML).
• Die folgenden Ausschlusskriterien gelten für alle Probanden:
• Aktive systemische Infektion oder schwere lokalisierte Infektion, die eine systemische Behandlung mit Antibiotika, antiviralen oder antimykotischen Medikamenten erfordert.
• Aktive oder vermutete maligne Beteiligung des Zentralnervensystems.
  Lebensbedrohliche, schwere Komplikationen einer Malignität (z. B. unkontrollierte Blutungen, Lungenentzündung mit Hypoxie oder Schock und/oder disseminierte intravasale Gerinnung).
• Aktive bekannte zweite Malignität.
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) Typ 1 oder 2 (HIV-1 oder HIV-2).
• Hepatitis-B-Infektion (Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBsAg] positiv) oder Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper positiv, bestätigt durch HCV-Ribonukleinsäure). Probanden mit HCV, bei denen das Virus nach der Behandlung nicht mehr nachweisbar ist, sind teilnahmeberechtigt.
• Klinisch signifikante Herzerkrankung oder kongestive Herzinsuffizienz der Klasse II oder höher gemäß der New York Heart Association (NYHA) in der Anamnese.
• [...]

Die Behandlungsdauer für jedes Schema wird in zwei Teilperioden unterteilt: Induktionsphase (Zyklus 1: Tag 1 bis Tag 28) und Erhaltungsphase (Zyklus 2+: Tag 29 und darüber hinaus). Während der Induktionsphase wird DR-01 an den folgenden Tagen verabreicht:

• Kohorten mit einem primären Behandlungsschema: Tage 1–2 und 15
• Kohorten mit einem sekundären Behandlungsschema: Tage 1–2, 8 und 15
• Kohorten mit einem tertiären Behandlungsschema: Tage 1–5 und 15

Während der Erhaltungsphase erhalten alle Probanden der Gruppe A in jeder Kohorte die zugewiesene Zieldosis einmal alle 28 Tage für bis zu 23 weitere Monate oder bis der Proband eines der Ausschlusskriterien erfüllt (d. h. fortschreitende Erkrankung, Widerruf der Einwilligung, inakzeptable Toxizität).