Phase I:

Das Hauptziel besteht darin, die Toxizität der MFA-Therapie zusätzlich zur Standard-TMZ zu bestimmen und auf dieser Grundlage die tägliche MFA-Dosis zu ermitteln, die für die Phase II empfohlen wird.

Phase II:

Wirksamkeit der MFA-Therapie zusätzlich zur Standardtherapie mit TMZ

Phase I:

Bestimmung der Wirksamkeit der MFA-Therapie zusätzlich zur Standard-TMZ-Therapie während der gesamten Studie.

Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der MFA-Therapie zusätzlich zum Standard-TMZ während der gesamten Studie.

Bewertung der klinischen Wirkung der MFA-Therapie zusätzlich zu TMZ und der Entwicklung der Lebensqualität während der Studie

Phase II:

Bewertung der Wirksamkeit während der gesamten Studie

Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der MFA-Therapie zusätzlich zum Standard-TMZ während der gesamten Studie.

Bewertung der klinischen Wirkung der MFA-Therapie zusätzlich zu TMZ und der Entwicklung der Lebensqualität während der Studie.

Erwachsene Patienten mit IDH Wildtyp, MGMT-Promotor-methyliertem Glioblastom beim ersten Progress.

Für Phase I und II

1. Erstes Rezidiv nach Erstlinientherapie mit Strahlentherapie (RT) und alkylierender Chemotherapie, > 3 Monate nach letzter Chemotherapie und > 6 Monate nach Ende der RT. Medikamentöse Therapie und/oder Strahlentherapie für die Erstrezidivbehandlung noch nicht begonnen.

2. Tumorprogression nach den RANO-Kriterien

3. Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung

4. Kognitiver Zustand, um Rationale und Notwendigkeit der Studientherapie und -verfahren zu verstehen

5. MGMT-Promotor-methyliertes (MGMTmeth), IDH-Wildtyp-Glioblastom (GBM) oder Gliosarkom, bestätigt durch die Histologie der primären Resektion oder, in Phase II, der letzten Resektion

6. Alter > 18 Jahre

7. Karnofsky Performance Score (KPS) ≥60%;

8. Lebenserwartung > 6 Monate

9. Ausreichende Knochenmarkreserve (WBC >3 G/nl, Thrombozyten >100 G/nl)

10. Ausreichende Leberfunktion (Bilirubin <1,5 x ULN; ASAT /ALAT <3 x ULN, Kreatinin <1,5 x ULN)

11. Compliance des Patienten und geografische Nähe, die eine angemessene Nachsorge ermöglichen

12. Männliche und weibliche Patienten mit reproduktivem Potenzial müssen während und für 3 Monate nach der Studie eine zugelassene Verhütungsmethode anwenden (Pearl-Index <1%)

13. Prämenopausale Patientinnen mit Kinderwunsch: Vor Behandlungsbeginn muss ein negativer Schwangerschaftstest (beta-HCG) durchgeführt werden.

Zusätzliches Kriterium NUR für Phase I:

14. Resektion beim ersten Rezidiv noch nicht durchgeführt; nach Ansicht des behandelnden Neurochirurgen vor Ort und der dokumentierten Entscheidung des lokalen neuroonkologischen Tumorboards ist eine Reresektion des Tumors klinisch indiziert und kann bis zum Tag 7-10 nach Beginn der MFA/TMZ-Therapie sicher verschoben werden.

Für Phase I und II

1. Indikation für Hämatotoxizität in der Erstlinientherapie, die keine TMZ-Startdosis von 150 mg/m2/d zulässt

2. Vorgeschichte von Haut- oder Lebertoxizität >CTCAE5 Grad 1 in der Erstlinientherapie

3. Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen oder gastroduodenalen Ulcera, aktiver Gastritis

4. Asthma, Urtikaria oder allergische Hautreaktionen auf NSAID in der Vorgeschichte

5. Frühere bösartige Erkrankungen mit Ausnahme von Gliomen

6. Anamnese einer bestätigten oder vermuteten Überempfindlichkeit (verzögerter Typ und sofortiger Typ, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen) gegen ein Hintergrund-/Standard-TMZ-Arzneimittel oder einen seiner Bestandteile des gewählten Produkts oder gegen Cyclooxygenase-Hemmer ("NSAIDs") oder gegen einen Bestandteil des Meclofenamat-Arzneimittels

7. Vorgeschichte einer Erkrankung mit schlechter Prognose

8. Schwere koronare Herzkrankheit in der Vorgeschichte (insbesondere nach koronarer Bypass-Operation oder Herzinfarkt in der Vorgeschichte) oder schwere Herzinsuffizienz

9. Bekannte HIV-Infektion, aktive Hepatitis B oder C

10. Stillen oder schwanger

11. Nicht in der Lage, sich einer kontrastverstärkten MRT zu unterziehen (z. B. Kontrastmittelallergie, Implantate usw.).

12. Behandlung in einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer medizinischer Intervention oder Verwendung eines anderen Prüfpräparats während der Studie oder innerhalb der letzten 30 Tage vor der Aufnahme in die Studie

13. Einnahme eines Medikaments, das in Verbindung mit der Einnahme von MFA nicht zulässig ist und nicht abgesetzt werden kann: z. B. Lithium, Methotrexat usw.

14. Patienten mit aktiver Blutung, Blutungsneigung, Thrombozytenaggregationshemmern oder Gerinnungshemmern, mit Ausnahme der folgenden Gerinnungshemmer, die zur niedrig dosierten Thromboseprophylaxe bis zu der hier angegebenen Dosierung zugelassen sind: unfraktioniertes Heparin 7.500 IE BID oder 5.000 IE TID; niedermolekulares Heparin z. z. B. Enoxaparin 40 mg/d; Fondaparinux 2,5 mg/d; Danaparoid so-dium 750 IE BID; Argatroban IV route thrombin time < 70 s; Dabigatran 110 mg BID; Rivaroxaban 10 mg/d; Edoxaban 30 mg/d; Epixaban 2,5 mg BID Diese Einschränkung ist auf ein potenziell erhöhtes Risiko von Magen-Darm-Geschwüren mit subsequenten Blutungen unter MFA-Therapie zurückzuführen.

15. Patienten mit ärztlich diagnostizierter hereditärer Galaktose-Intoleranz, komplettem Laktasemangel oder bestätigter Glukose-Galaktose-Malabsorption

16. Gastrointestinale Resektionen jeglicher Art in der Anamnese, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Resorption des Prüfpräparates verändern könnten

17. Das Vorhandensein anderer begleitender schwerer, fortschreitender oder unkontrollierter Nieren-, Leber-, hämatologischer, endokriner, pulmonaler, kardialer (einschließlich koronarer Bypass-Transplantation) oder psychiatrischer Erkrankungen oder deren Anzeichen und Symptome, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten

Art der Anwendung: Oral

Dosis (zusätzlich zum Standard-TMZ (150-200 mg/m2/d Tage 1-5/28))

Phase I:
- Stufe 1: 2 x 100 mg gd
- Stufe 2: 2 x 50 mg täglich oder 2 x 200 täglich, je nach Auftreten von dosisbegrenzenden Toxizitäten in Stufe 1

Phase II:

täglich MFA in der in Phase I festgelegten Dosis (zusätzlich zu Standard-TMZ)

In den Phasen I und II beginnt die MFA-Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme in die Studie und nicht später als der Beginn des ersten Kurses der Standard-TMZ-Therapie.

Control intervention Phase II

Orales Standard-TMZ (150-200 mg/m2/d), verabreicht in jedem 28-Tage-Zyklus an den Tagen 1-5