Primäres Ziel

Vergleich der Wirksamkeit von Axicabtagene Ciloleucel mit der Standardtherapie (SOCT), gemessen anhand des ereignisfreien Überlebens(EFS)

Wichtigstes sekundäres Ziel

Vergleich der Wirksamkeit von Axicabtagene Ciloleucel gegenüber SOCT, gemessen anhand der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) und der Gesamtüberlebenszeit (OS)

Sekundäre Ziele

Vergleich der Wirksamkeit von Axicabtagene Ciloleucel gegenüber SOCT, gemessen anhand des PFS und der kompletten Remissionsrate (CR)

Vergleich der Sicherheit von Axicabtagene Ciloleucel gegenüber SOCT

Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Probanden alle folgenden Kriterien erfüllen:

1) Hochrisikokrankheit, definiert als IPI-Score von 4 oder 5 bei der Erstdiagnose

2) Histologisch bestätigtes LBCL gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 durch lokale pathologische Laboruntersuchung, einschließlich einer der folgenden Erkrankungen:

a) Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, NOS

b) Hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBL) (einschließlich HGBL mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen (DHL/THL) basierend auf einer FISH-Analyse und HGBL-NOS)

Hinweis: Transformiertes DLBCL aus follikulärem Lymphom oder aus Marginalzonenlymphom ist zulässig, wenn zuvor keine Behandlung mit Anthrazyklin-haltigen Therapien erfolgt ist.

3) Ann-Arbor-Stadium III oder IV

4) Nur 1 Zyklus R-Chemotherapie erhalten haben

5) Mindestens 1 messbare Läsion gemäß der Lugano-Klassifikation {Cheson 2014} in anatomischen Bildgebungsverfahren wie Computertomographie (CT) (funktionelle Bildgebungsverfahren wie PET dürfen nicht zur Identifizierung einer messbaren Läsion verwendet werden). Eine messbare Läsion ist definiert als größer als 1,5 cm LDi für Lymphknoten und größer als 1,0 cm LDi für extranodale Läsionen.

6) Ausreichende Tumorbiopsieprobe für die zentrale pathologische Untersuchung verfügbar (detaillierte Anforderungen zur Probenentnahme finden Sie im Handbuch des zentralen pathologischen Labors)

7) Alter von mindestens 18 Jahren

8) Leistungsstatus gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–2 zum Zeitpunkt der Randomisierung. Hinweis: Ein ECOG > 2 bei der Diagnose ist akzeptabel.

9) Ausreichende Knochenmark-, Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, angezeigt durch:

a) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/μl

b) Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μl

c) Absolute Lymphozytenzahl ≥ 100/μl

d) Kreatinin-Clearance (geschätzt nach einer beliebigen lokalen institutionellen Methode) ≥ 60 ml/Minute

e) Serum-Alaninaminotransferase (ALT)/Aspartataminotransferase (AST)-Spiegel ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwertes (ULN) oder ≤ 5 × ULN bei dokumentierter Leberbeteiligung durch Lymphom

f) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Probanden mit Gilbert-Syndrom oder dokumentierter LBCL-Leber- oder Bauchspeicheldrüsenbeteiligung, bei denen ≤ 3,0 x der Obergrenze des Referenzbereichs (ULN)

g) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % und keine Anzeichen für einen klinisch signifikanten

Perikarderguss und keine klinisch signifikanten abnormalen Elektrokardiogrammbefunde (EKG)

h) Keine Anzeichen für einen Pleuraerguss oder Aszites des Grades 2 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events

h) Keine Anzeichen für einen Pleuraerguss oder Aszites des Grades 2 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0) oder höher (Probanden mit Aszites oder Pleuraerguss des Grades 1 sind teilnahmeberechtigt)

i) Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % bei Raumluft

10) Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorweisen (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig)

Um an der Studie teilnehmen zu können, dürfen die Probanden keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1) Eine vorherige Behandlung von LBCL außer einem Zyklus R-Chemotherapie.

2) Die folgenden WHO-2016-Unterkategorien nach lokaler Beurteilung:

a) T-Zell-/Histiozyten-reiches LBCL.

b) Primäres DLBCL des ZNS.

c) Primäres mediastinales (thymisches) LBCL.

d) Nicht klassifizierbares B-Zell-Lymphom mit Merkmalen zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom

e) Burkitt-Lymphom

f) Richter-Transformation einer chronischen lymphatischen Leukämie in der Anamnese

3) Schwere sofortige Überempfindlichkeitsreaktion in der Anamnese, die auf Aminoglykoside zurückzuführen ist

4) Vorliegen oder Verdacht auf eine Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, die unkontrolliert ist oder eine intravenöse Behandlung mit Antibiotika erfordert. Einfache bakterielle Infektionen sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen. Eine Rücksprache mit dem medizinischen Beauftragten von Kite wird empfohlen.

5) Akute oder chronisch aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion in der Anamnese. Bei positiver Anamnese einer behandelten Hepatitis B oder Hepatitis C muss die Viruslast mittels quantitativer Polymerasekettenreaktion (PCR) und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar sein

6) Positiv für das humane Immundefizienz-Virus (HIV), es sei denn, es werden geeignete Anti-HIV-Medikamente eingenommen, die Viruslast ist mittels PCR nicht nachweisbar und die CD4-Zellzahl liegt über 200 Zellen/µl2) Hinweis: HIV-positive Probanden sind in Australien unabhängig von einer aktiven antiretroviralen Therapie oder einer nicht nachweisbaren Viruslast im Blut nicht zugelassen (siehe 12.4.4).

7) Vorhandensein eines Verweilkatheters oder einer Drainage (z. B. perkutaner Nephrostomiekatheter, Verweilkatheter, Gallendrainage oder Pleura-/Peritoneal-/Perikardkatheter). Spezielle zentralvenöse Zugangskatheter wie Port-a-Cath- oder Hickman-Katheter sind zulässig.

8) Vorhandensein von nachweisbaren malignen Zellen im Liquor cerebrospinalis (CSF), Hirnmetastasen oder einer Vorgeschichte von Lymphomen mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS)

9) Vorliegen einer ZNS-Erkrankung wie Demenz, Autoimmunerkrankung mit Beteiligung des ZNS, Hirnödem mit durch geeignete Bildgebung bestätigten strukturellen Defekten oder Anfallsleiden, die eine aktive antikonvulsive Medikation erfordern. Vorgeschichte von Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke oder posteriorem reversiblen Enzephalopathie-Syndrom (PRES) innerhalb von 12 Monaten vor der Aufnahme in die Studie.

10) Vorliegen einer Beteiligung des Vorhofs oder der Herzkammern durch Lymphome

11) Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stentimplantation, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse II oder höher oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen innerhalb von 12 Monaten vor der Aufnahme in die Studie

12) Vorliegen einer primären Immunschwäche

13) Vorliegen einer Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Autoimmunerkrankungen

(z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die eine systemische

Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Medikamente innerhalb der letzten 2 Jahre erfordern. Endokrine

Erkrankungen, die eine Erhaltungstherapie mit physiologischen Steroiddosen erfordern, sind zulässig.

14) Nicht-linienassoziierte, klinisch signifikante (CTCAE 5.0 Grad 2 oder höher) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie in der Anamnese, die eine therapeutische Antikoagulation innerhalb von

6 Monaten nach der Randomisierung

15) Jede Erkrankung oder Resttoxizität aus früheren Therapien, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte

16) Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel, einschließlich der lymphodepletiven Chemotherapie (Cyclophosphamid oder Fludarabin)

17) Erhalt eines Lebendimpfstoffs ≤ 6 Wochen vor der Randomisierung und/oder zu erwartender Bedarf an einem solchen Impfstoff während der Teilnahme der Probanden an der Studie

18) Frauen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder stillen (aufgrund potenziell gefährlicher Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus oder Säugling)

19) Nicht bereit, vom Zeitpunkt der Einwilligung bis mindestens 12 Monate nach der

letzten Dosis von Axicabtagene Ciloleucel oder SOCT

20) Nach Einschätzung des Prüfers ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle studienspezifischen Besuche oder Verfahren, einschließlich Nachuntersuchungen, absolviert oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt

21) Malignome in der Anamnese, mit Ausnahme von nicht-melanotischem Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals,

Blase, Brust), es sei denn, die Patientin ist seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei

22) Autologe oder allogene Stammzelltransplantation (SCT) in der Anamnese

Biological: Axicabtagene Ciloleucel