Zu den häufigsten Krebsarten im Kindesalter gehört das Neuroblastom, ein Tumor des peripheren Nervensystems. Teils bildet sich dieser Tumor ohne jegliche Therapie komplett zurück, bei anderen Patienten jedoch schreitet er trotz hochintensiver Therapie unaufhaltsam voran. Die molekularen Grundlagen dieser unterschiedlichen Krankheitsverläufe sind bis heute weitgehend ungeklärt. In einer aktuellen Studie untersuchten Wissenschaftler der Uniklinik Köln und des Deutschen Krebsforschungszentrums die genetischen Ursachen des Neuroblastoms. Die Ergebnisse sind heute (15.10.2015) im renommierten Wissenschaftsjournal Nature erschienen.

In einer aktuellen Studie untersuchten Wissenschaftler der Klinik für Kinderheilkunde an der Uniklinik Köln und des Instituts für Translationale Genomik der Universität Köln in Kooperation mit Forschern des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg (DKFZ) die genetischen Ursachen der unterschiedlichen Krankheitsverläufe beim Neuroblastom.

Durch die Entschlüsselung der Erbinformation der Krebszellen entdeckten die Wissenschaftler genetische Veränderungen des Chromosoms 5 in 13 Prozent der Neuroblastome. Durch diese Mutation kommt es zu einer veränderten Positionierung von regulativen genetischen Elementen in der Erbinformation und hierdurch zu einer massiven Aktivierung des Gens TERT (Telomerase Reverse Transkriptase).

Das Gen TERT codiert für ein Enzym, das maßgeblich zur Stabilisierung der Chromosomenenden – der sogenannten Telomere – beiträgt. Telomere werden auch als die molekulare Uhr der Zelle bezeichnet: In den meisten Körperzellen werden die Chromosomenenden bei jeder Zellteilung verkürzt. Wird eine kritische Länge unterschritten, führt der Telomer-Schwund zum Wachstumsstopp oder zum Zelltod. In Stammzellen und den meisten Krebszellen dagegen wird die Länge der Telomere durch das Enzym TERT oberhalb der kritischen Schwelle erhalten, so dass die Zellen quasi „unsterblich“ sind.

Die Kölner und Heidelberger Wissenschaftler fanden heraus, dass Erbgutveränderungen des Gens TERT nur in aggressiv wachsenden Neuroblastomen auftreten, und dass das Vorliegen dieser Mutation mit schlechten Heilungschancen der Patienten assoziiert ist. Sie beobachteten darüber hinaus, dass in einem weiteren Teil der Hochrisiko-Neuroblastome eine Vervielfältigung des Onkogens MYCN in ähnlicher Weise zu einer TERT-Aktivierung führt, während in etwa einem Drittel der aggressiven Tumore die Chromosomenenden durch einen weiteren, alternativen Mechanismus stabilisiert werden. Dagegen ließen sich solche Veränderungen in Neuroblastomen, die sich spontan zurückbilden, nicht nachweisen.

„Unsere Ergebnisse verdeutlichen, dass das biologische Verhalten von Neuroblastomzellen ganz wesentlich durch die Aktivierung von Telomerverlängerungs-Mechanismen bestimmt wird: Sind diese vorhanden, kommt es zu einem aggressiven Tumorwachstum; fehlen diese, bildet sich der Tumor im Verlauf spontan zurück“, so Prof. Dr. Matthias Fischer, Letztautor und Initiator der Studie.

„Diese Erkenntnisse verändern unser Verständnis der Entwicklung des Neuroblastoms fundamental und könnten in Zukunft Diagnostik und Therapie von Neuroblastom-Patienten maßgeblich beeinflussen. So könnte der Nachweis von aktiven Telomerverlängerungs-Mechanismen im Tumor genutzt werden, um den Krankheitsverlauf präzise vorherzusagen und die Behandlung der Patienten entsprechend anzupassen“, so Prof. Fischer.

Darüber hinaus könnte die Entwicklung von Medikamenten, die das Enzym TERT hemmen, ein vielversprechender neuer Therapieansatz für Patienten darstellen, deren Tumoren eine TERT-Aktivierung aufweisen.

Fotos:
Bildunterschrift: Prof. Dr. Matthias Fischer, Uniklinik Köln Kinderonkologie und -hämatologie
Rechte: Uniklinik Köln

Bildunterschrift: Nachweis einer genetischen TERT-Veränderung in der Neuroblastom-Zellen. Die Pfeile zeigen eine intakte Kopie des TERT-Gens (rotes und grünes Signal) an, der Pfeilkopf eine TERT-Mutation (Verlust des grünen Signals).
Rechte: Uniklinik Köln

Originalarbeit: Peifer M, Hertwig F, Roels F, Dreidax D, Gartlgruber M, Menon R, Krämer A, Roncaioli JL, Sand F, Heuckmann J, Ikram F, Schmidt R, Ackermann S, Engesser A, Kahlert Y, Vogel W, Altmüller J, Nürnberg P, Thierry-Mieg J, Thierry-Mieg D, Mariappan A, Heynck S, Mariotti E, Henrich KO, Glöckner C, Bosco G, Leuschner I, Schweiger MR, Savelyeva L, Watkins SC, Shao C, Bell E, Höfer T, Achter V, Lang U, Theissen J, Volland R, Saadati M, Eggert A, de Wilde B, Berthold F, Peng Z, Zhao C, Shi L, Ortmann M, Büttner R, Perner S, Hero B, Schramm A, Schulte JH, Herrmann C, O’Sullivan RJ, Westermann F, Thomas RK, Fischer M. Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma. Nature, in press; DOI: 10.1038/nature14980

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